Concetti Chiave
- La citochina pirogena provoca il rialzo termico attraverso la produzione di prostaglandine che influenzano il centro di termoregolazione nell'ipotalamo.
- Promuove la produzione di proteine della fase acuta nel fegato, come la PCR, utile per identificare stati infiammatori sistemici.
- Le condizioni autoinfiammatorie sono suddivise in febbri periodiche, criopirinopatie, malattie granulomatose e disordini piogenici.
- L'esordio della patologia è tipicamente precoce, con possibilità di diagnosi tardiva per vari fattori, inclusa la penetranza incompleta.
- Le mutazioni genetiche possono causare gain of function o loss of function, e la sommazione di mutazioni recessive può portare a un fenotipo di malattia autoinfiammatoria.
Esse sono:
• Citochina pirogena: responsabile del rialzo termico per produzione di prostaglandine che agiscono direttamente sul centro della termoregolazione ipotalamico
• Agisce sul fegato promuovendo la produzione delle proteine della fase acuta come ad esempio la Pcr, che viene tipicamente valutata per identificare uno stato infiammatorio sistemico
• Agisce sugli adipociti e sui fibroblasti;
• Favorisce il riassorbimento osseo stimolando l’attività osteoclastica;
• Promuove la produzione di altri mediatori dell’infiammazione come l’Il-6 e il Tnf, l’attivazione macrofagica e dei linfociti T e B
Classificazione delle condizioni
Tali condizioni sono classificate in 4 gruppi:
• le febbri periodiche (tra cui la febbre mediterranea famigliare, sindorme da Iper IgD e Traps) caratterizzate da episodi periodici di flogosi sistemica
• le criopirinopatie Cinca, Mws, Fcas) condizioni di variabile gravità tipicamente caratterizzate da rash cutaneo, febbre ed artrite/artralgia.
• le malattie granulomatose come la sindrome di Blau in cui cute, articolazioni ed occhio sono interessati da una flogosi granulomatosa non caseosa.
• disordini piogenici (sindrome di Papa, Dira e di Majeed) aratterizzati da ascessi sterili a carico di cute, articolazioni ed ossa.
Esistono poi forme multifattoriali in cui non si trova un’alterazione genetica specifica però il fenotipo è quello di una malattia autoinfiammatoria con aspetti vasculitici come nel caso della Bechet.
Esordio e mutazioni genetiche
L’esordio è tipicamente precoce, soprattutto nelle forme monogeniche. Tuttavia ci sono pazienti in cui la patologia viene diagnosticata in età giovanile o adulta sia perché il fenotipo clinico si può manifestare tardivamente sia perché chi ha valutato il paziente non ha riconosciuto la patologia.
La mutazione può essere Ad determinando un gain of function della proteina codificata oppure determinare un’aplo-insufficienza, quindi la deficitaria produzione della proteina funzionante.
Nel caso invece la mutazione fosse Ar si verifica un loss of function, come avviene nella sindrome da iper-IgD: si ha una mutazione del gene codificante per l’enzima mevalonato chinasi. Ciò causa un accumulo del substrato ovvero l’acido mevalonico nella cellula che causa l’attivazione del’inflammosoma
Ci sono soggetti, inoltre che pur essendo portatori delle mutazioni non manifestano il fenotipo clinico a causa del fenomeno della penetranza incompleta. In questi casi dovremo analizzare la storia medica della famiglia È possibile ancora che non si riconosca una famigliarità poiché si possono verificare delle mutazioni de novo in fase post-zigotica determinando la formazione 2 popolazioni cellulari geneticamente differenti (mosaicismo)
Ci devono per forza essere altri meccanismi che influenzano il fenotipo: è possibile che si associno due o più mutazioni recessive su geni differenti codificanti per componenti dell’inflammosoma, determinando un effetto di sommazione del carico infiammatorio. In altre parole, il figlio svilupperà la malattia perché ha ereditato dal padre e dalla madre 2 mutazioni recessive su geni diversi. Parliamo di digenismo o di trasmissione oligogenica se sono coinvolti più geni.
Domande da interrogazione
- Qual è il ruolo delle citochine pirogene nel rialzo termico?
- Come vengono classificate le condizioni autoinfiammatorie?
- Qual è l'importanza delle mutazioni genetiche nell'esordio delle malattie autoinfiammatorie?
- Cosa si intende per penetranza incompleta nelle mutazioni genetiche?
Le citochine pirogene sono responsabili del rialzo termico attraverso la produzione di prostaglandine che agiscono direttamente sul centro della termoregolazione ipotalamico.
Le condizioni autoinfiammatorie sono classificate in quattro gruppi: febbri periodiche, criopirinopatie, malattie granulomatose e disordini piogenici, con forme multifattoriali che non presentano alterazioni genetiche specifiche.
L'esordio delle malattie autoinfiammatorie è tipicamente precoce, specialmente nelle forme monogeniche, ma può manifestarsi tardivamente a causa di mutazioni genetiche che influenzano la produzione di proteine funzionali.
La penetranza incompleta si riferisce a soggetti portatori di mutazioni che non manifestano il fenotipo clinico, a causa di fattori come mutazioni de novo o l'interazione di più mutazioni recessive su geni diversi.
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