Fisopatologia, parte 2

Corso di malattie correlate all’alimentazione

Mod. fisiopatologia

Prof. Gaetano Cairo

Parte 2: dall’infiammazione all’ipersensibilità

Laila Pansera

Laila Pansera - 1

Laila Pansera - 2

Infiammazione

L’infiammazione è un processo relativamente lungo, che avviene a tappe, e quindi può essere definito come: sequenza di eventi articolati nel tempo e circoscritti nello spazio a sede prevalentemente vascolare e mesenchimale, che si producono in un tessuto come risposta generica e aspecifica, ma con significato difensivo, di fronte ad un agente dannoso qualsiasi.

Si tratta quindi di una risposta difensiva, benefica, che però può avere degli effetti collaterali sintomatici come la febbre. A volte la risposta non è sufficiente, quindi l’infiammazione si cronicizza: infiammazioni croniche, in cui c’è uno stallo tra le nostre difese e il patogeno. Ci possono essere degli effetti secondari, in cui non c’è un buono spegnimento nel tempo. Infatti, se tutto va a buon fine, il processo dovrebbe spegnersi in maniera attiva; se non c’è un buono spegnimento nel tempo, l’infiammazione si sta spegnendo in maniera passiva.

Infatti, dando uno stimolo infiammatorio e valutando le risposte dell’organismo, si trova all’inizio una grande quantità di proteine pro-infiammatorie, ma anche proteine antinfiammatorie, che si preparano ad inibire il processo una volta debellata la causa di infiammazione. L’infiammazione dovrebbe essere circoscritta nello spazio: se non riesco a circoscriverla nello spazio, posso avere una sepsi, e si può arrivare alla morte. Quindi devo cercare di fare in modo che l’infiammazione si risolva in quel luogo. L’infiammazione ha luogo nel tessuto in cui è arrivato l’agente dannoso, con una risposta che coinvolge il circolo locale, vascolare e mesenchimale.

Possiamo distinguere 2 tipi di infiammazione:

1. Angioflogosi: prevalgono i fenomeni vascolari ed essudativi, c’è un grosso coinvolgimento dei vasi; quasi sempre l’angioflogosi è un’infiammazione acuta.
2. Istoflogosi: c’è una minore importanza dei fenomeni vascolari, di solito è associata con l’infiammazione cronica, e prevalgono gli elementi cellulari; es. granuloma, come quello tubercolare: si tratta di una neoformazione che si forma in un tessuto, in cui il nostro sistema tiene confinato il micobatterio della tubercolosi, ma non riesce ad abbatterlo definitivamente, ma il batterio non prolifera: è una situazione di stallo.

Ci possono essere anche delle infiammazioni acute che possono diventare croniche, senza dare istoflogosi.

Cause di infiammazione

Sono molte: quelle più frequenti sono quelle batteriche o virali, ma ci sono anche macro-parassiti, oppure infiammazioni date da scarse condizioni igieniche. Ci sono anche le infiammazioni sterili, che non sono causate da patogeni; esse portano a morte estesa per necrosi. In generale le cause sono:

• Sostanze chimiche, endogene o esogene (acidi, alcali).
• Sostanze fisiche: radiazioni ionizzanti e UV, caldo e freddo, traumi meccanici, anossia.
• Organismi viventi: macro-parassiti (protozoi, vermi, funghi) o micro-parassiti (virus, batteri).
• Sostanze di natura biologica: immunocomplessi.

N.B. L’infiammazione non è una condizione patologica, lo è se diventa un processo cronico.

Meccanismo dell’infiammazione

Quindi all’origine di tutto c’è un danno. Il danno a superfici cariche di batteri può portare 3 problemi:

1. Sanguinamento dei vasi.
2. Distruzione cellulare.
3. Penetrazione di invasori microbici.

In seguito a questo tipo di danno vengono rilasciati dei segnali chimici, i mediatori dell’infiammazione. Si tratta di una sequenza di eventi, quindi abbiamo mediatori iniziali, finali etc. I mediatori iniziali devono essere subito pronti: vengono rilasciati dei segnali chimici iniziali, subito pronti.

Tutto il sistema è fatto per difenderci dai parassiti, per confinarli dove c’è stata la penetrazione, ecco perché le risposte devono essere rapide. Per fare questo occorrono i globuli bianchi, quindi bisogna attirare un grande numero di globuli bianchi, e devo produrne di più. Per produrne di più devo arrivare al midollo osseo, e farli differenziare dalle cellule staminali, e ci vuole di più.

Questi globuli bianchi devono uscire dal circolo e andare nel tessuto; per portarli fuori dal circolo devo marginarli, ossia farli attaccare alle pareti dei vasi, poi essi si fermano nel punto giusto, e poi migrano andando nel tessuto. Essi poi si devono spostare dove c’è la noxa, riconoscere il batterio per segnali chimici e strutture, e poi devono permettere la fagocitosi del batterio e non di una cellula del tessuto.

Ci possono poi essere degli effetti secondari, in quanto c’è sempre un po’ di danno tissutale. Per fare questo, all’inizio serve anche la vasodilatazione locale, e un aumento della permeabilità vascolare (l’endotelio deve aiutare in questo processo, facilitando il passaggio delle cellule che andranno a riparare il danno).

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I segni cardinali dell’infiammazione

Sono stati riconosciuti dal Celso nel I secolo d.C.

Essi sono:

• Calor, calore.
• Rubor, rossore.
• Tumor, gonfiore.
• Dolor, dolore.
• Functio laesa.

Nel caso di infiammazione acuta, ho un danno, arrivano dei mediatori chimici, arriva più sangue e rilasso la muscolatura liscia: avviene tutto nel letto capillare. Quindi avrò calor, in quanto il sangue porta calore, rubor perché si crea rossore; l’aumento della pressione idrostatica fa uscire più liquidi verso l’ambiente extracellulare dal vaso. I mediatori chimici aumentano la permeabilità dei vasi, e questo collabora con l’aumento di pressione per favorire l’uscita di fluidi. Abbiamo il tumor e il dolor.

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Quindi lo scopo dell’infiammazione è fare arrivare lì le cellule.

Principio retroattivo

L’immagine mostra cosa significa principio retroattivo:

In una situazione normale, nei letti capillari, solo pochi degli sfinteri pre-capillari sono aperti, la maggior parte è chiusa, oppure c’è un’alternanza, a meno che non ci sia una grossa richiesta di sangue e ossigeno. Se una persona si sta allenando, c’è la capillarizzazione, ossia adatto i capillari a rimanere sempre aperti, grazie alla vasodilatazione, che causa un aumento di flusso di sangue al muscolo in questo caso.

In caso di infiammazione tutti gli sfinteri in sede locale sono aperti, in quanto i mediatori chimici causano vasodilatazione. Inoltre, se l’infiammazione non viene confinata, si aprono tutti i capillari dell’organismo, non si ha abbastanza sangue per riempirli, la pressione cala, il cervello si blocca e il cuore non può pompare sangue a tutti i distretti e si muore. Con un’infiammazione localizzata questo non succede, abbiamo solo un maggiore rifornimento di sangue a livello locale.

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I protagonisti dell’angioflogosi nei vasi sono le piastrine, ma anche i globuli bianchi: i monociti (che quando migrano nei tessuti si differenziano a macrofagi), gli eosinofili e i basofili, e i linfociti (anche se è principalmente immunità innata). Un piccolo ruolo ce l’hanno anche i globuli rossi. Le cellule endoteliali, ossia le cellule che rivestono il vaso, hanno un ruolo importante, e fuori dal vaso abbiamo il tessuto connettivo: abbiamo la membrana basale, formata da tessuto connettivo. I fibroblasti sono i produttori di proteoglicani, e altro materiale che va a dare fibre elastiche e fibre di collagene.

Gli eventi che descriviamo, ossia l’uscita di liquido acquoso e di cellule dal sangue, avvengono sempre un po’, ma nell’infiammazione aumentano di molto. In condizioni normali un po’ di macrofagi e linfociti sono residenti in tutti i tessuti. Con l’aumento del flusso ematico, della pressione idrostatica e la dilatazione dell’arteriola, il tutto si riempie di sangue per motivi meccanici e fisici, ed escono le proteine e i componenti solubili acquosi e non acquosi del plasma, mentre le cellule non escono semplicemente per l’aumento di pressione, ma si tratta di un processo attivo.

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C’è una vasodilatazione nel letto capillare. In condizioni normali molti sfinteri sono contratti, quindi chiusi, e il capillare non è pervio, quindi il sangue non ci scorre dentro. Alternativamente questi sfinteri vengono aperti e chiusi in modo tale che il tessuto viene interamente perfuso. In condizioni di vasodilatazione sono aperti tutti gli sfinteri, perché devono arrivare tutte le sostanze e le cellule, che servono in caso di infiammazione. Occorre arrivare alla situazione di iperemia: aumento di sangue in loco, che è responsabile delle manifestazioni visibili dell’infiammazione (rubor, calor, etc).

Meccanismo d’azione di istamina e prostaglandine

Per arrivare alla vasodilatazione occorre rilasciare la muscolatura liscia che circonda le arteriole e gli sfinteri pre-capillari, per fare fluire più sangue. Si arriva a questa condizione mediante l’azione di mediatori dell’infiammazione, sostanze rilasciate soprattutto a livello locale, che partendo da alcune cellule agiscono su cellule vicine cambiandone il comportamento.

Il comando viene da parte delle cellule endoteliali, ossia dalle cellule stesse del vaso, le quali a loro volta, in seguito al danno rilasciano mediatori dell’infiammazione, come l’istamina e le prostaglandine. L’istamina ha una vita media brevissima e agisce localmente, sull’endotelio, tramite il meccanismo molecola-recettore: una proteina espressa sulla superficie della cellula bersaglio interagisce in maniera specifica con il ligando e innesca una serie di reazioni.

Il legame istamina/prostaglandine con l’endotelio fa aumentare la produzione di Ca, il quale attiva l’enzima ossido nitrico-sintetasi in isoforma endoteliale (eNOS), il quale produce l’ossido nitrico (NO). La NOS ha bisogno di Ca, quindi aumentando il Ca aumenta la funzionalità dell’enzima, quindi aumenta la produzione di NO. Il NO essendo un gas diffonde ed interagisce con le cellule muscolari che stanno vicino, verso l’esterno e l’interno del vaso:

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• Verso l’interno del vaso, il NO essendo reattivo, si scontra con i globuli rossi che riempiono completamente il vaso, e visto che ha molta affinità con il gruppo eme, reagisce con l’emoglobina e disperde la sua azione.
• Verso l’esterno, ossia nella muscolatura liscia, il NO interagisce con particolari proteine e attiva il cGMP, secondo messaggero che aumenta il rilassamento della muscolatura liscia. Esso non è l’unico meccanismo che porta alla vasodilatazione, ma è il più importante.

L’altra azione di questi mediatori, es. istamina (che si lega con il recettore che aumentando il Ca citosolico) è aumentare la permeabilità dei vasi. L’endotelio non è uguale dappertutto, e una delle diversità può essere data dalla permeabilità di base: le cellule endoteliali possono essere molto ravvicinate (es. nella barriera ematoencefalica), oppure meno ravvicinate (es. a livello epatico, dando un epitelio molto lasso con vasta possibilità di scambio).

Dobbiamo fare arrivare alla sede dell’infiammazione proteine, mediatori e cellule. L’endotelio allarga quindi gli spazi tra una cellula endoteliale e l’altra, contraendosi aumenta il Ca, le molecole di actina del citoscheletro si contraggono, cambia la forma della cellula che si raggrinzisce, quindi aumenta la distanza dalla cellula vicina: aumenta la permeabilità dei vasi.

Quello che si forma al di fuori dei vasi nel tessuto in condizioni di infiammazione è il cosiddetto essudato: composto costituito sia da liquido, sia da componenti cellulari, che provoca il gonfiore (tumor). L’essudato è diverso dal trasudato, in quanto ha una composizione più ricca: proteine ad alto PM (in quanto l’endotelio si apre maggiormente), e ha in più i globuli bianchi.

Per far passare la parte liquida occorrono degli scambi di fluidi, regolati da 2 pressioni: pressione idrostatica (esercitata dal sangue che scorre a una certa pressione) dalla pressione colloido-osmotica (data dalla concentrazione osmotica del sangue).

In condizioni normali la pressione idrostatica va verso l’esterno, la pressione colloido-osmotica a livello dell’arteriola tira verso l’interno del vaso. A livello dell’arteriola è maggiore la pressione idrostatica: flusso netto verso l’esterno, in condizioni fisiologiche, in quanto le sostanze contenute nel sangue devono uscire dal sangue. A livello dei capillari le 2 pressioni si equivalgono, e passando alla venula la pressione idrostatica si riduce.

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La pressione colloido-osmotica, in condizioni fisiologiche non cambia in maniera sensibile, ma a livello della venula la colloido-osmotica diventa più grande della idrostatica, in quanto la idrostatica cala. Quindi a livello della venula il liquido che era uscito dall’arteriola rientra nel vaso. Non sempre tutto questo liquido rientra, il resto viene drenato dal sistema linfatico.

In condizioni di infiammazione acuta, c’è vasodilatazione: aumentando il calibro del vaso, c’è più pressione idrostatica, e la pressione colloido-osmotica rimane tal quale. Quindi il flusso di liquidi a livello dell’arteriola è maggiore rispetto alle condizioni fisiologiche. Questo flusso verso l’esterno permane a livello capillare e anche a livello della venula c’è un accumulo di liquido all’esterno.

Questo squilibrio è anche favorito dal fatto che con il liquido escono proteine, che si accumulano al di fuori dei vasi sanguigni. A questo punto anche la pressione colloido-osmotica, che di solito tende a richiamare, andrà a calare, in quanto parte delle proteine si trovano al di fuori del letto vascolare (stiamo parlando comunque di fenomeni locali). Quindi in caso di infiammazione acuta la pressione idrostatica è sempre maggiore della colloido-osmotica, quindi richiama liquidi all’esterno.

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Una tecnica che si può utilizzare per verificare la permeabilità dell’endotelio è iniettare delle particelle di carbone, oppure coloranti come il Blu Evans che rimangono in sospensione, e vanno all’esterno del letto capillare, passando solo in caso di aumento della permeabilità, mentre in condizioni fisiologiche non passano l’endotelio.

Es. al coniglio è stata iniettata una sostanza colorante blu, poi gli è stata pennellata una sostanza irritante sulla pelle, e si è visto arrivare il colorante a livello della sostanza irritante.

Nel secondo caso è stata iniettata bradichinina, un mediatore dell’infiammazione, e si vede che dove c’è stata l’iniezione c’è stato un aumento della permeabilità che ha fatto uscire il colorante in modo proporzionato in base alla dose di mediatore iniettata.

Essudato vs trasudato

Nel trasudato passa solo l’albumina, in quanto è relativamente piccola, ed è anche la proteina più abbondante nel plasma. Nell’essudato c’è un allargamento dell’endotelio, quindi la composizione qualitativa dell’essudato è identica a quella del plasma. Es. passa anche il fibrinogeno, che è una proteina a alto PM, quindi se passa lui, significa che può passare tutto. Nel trasudato le cellule sono pochissime, nell’essudato sono molte.

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La diapedesi (fuoriuscita delle sostanze dal sangue) non è una cosa passiva, viene facilitata dalla permeabilità dell’endotelio, ma non basta questo. Normalmente nell’essudato non passano i globuli rossi, a meno che ci sia un essudato emorragico: i globuli rossi passano solo in maniera passiva perché trovano un buco, anche perché non servono a niente in caso di infiammazione.

Nel processo infiammatorio all’inizio si forma l’edema, ossia passa soprattutto la parte non cellulare, poi arrivano i globuli bianchi. Nel caso dell’immagine l’infiammazione è batterica, perché vengono richiamati i neutrofili, poi i monociti che diventano macrofagi. Arrivano molti neutrofili, in quanto devono essere rilasciati a seconda dello stimolo dei mediatori diversi per reclutare delle cellule diverse, in maniera diversa. Se invece avessimo uno stimolo allergico, arriverebbero più eosinofili, richiamati dai macrofagi.

Fenomeni sistemici

Durante l’infiammazione abbiamo anche dei fenomeni sistemici, che si possono vedere anche con l’analisi del sangue. Si guarda:

• Leucocitosi: concentrazione di globuli bianchi, in quanto essi non solo vengono richiamati nel luogo dell’infiammazione, ma ne viene anche stimolata la produzione a livello del midollo osseo, e anche il loro reclutamento. Molti globuli bianchi sono nel sangue, ma non in circolo, ossia stanno marginati in alcune zone. In sede d’infiammazione servono molti globuli bianchi, quindi essi vengono richiamati lì, si mobilizzano quelli marginati che arrivano nella zona di infiammazione ed escono dal circolo, inoltre si stimola la produzione nuova. Infatti i granulociti neutrofili sono molto labili, perché durano in circolo un giorno, inoltre in sede di infiammazione possono morire subito. Il risultato è che in caso di infiammazione il numero di globuli bianchi in circolo aumenta. Normalmente i globuli bianchi in circolo sono tra 4 000-10 000/mm³, e in caso di infiammazione possono salire anche di 10 volte (15 000-20 000/mm³, 40 000-100 000/mm³).
• Formula leucocitaria: si va a determinare di questi globuli bianchi quanti sono granulociti.