Fisiologia – Neuroni e Sinapsi

Il neurone

Durante il lungo cammino dell'evoluzione il cervello ha sviluppato una progressiva complessità fino a diventare un aggregato di oltre 100 miliardi di neuroni funzionalmente collegati da un numero molto più grande di sinapsi. In parallelo all'aumento della complessità dei circuiti cerebrali sono emerse varie proprietà come quella di interagire con l'ambiente mediante movimenti, creare sensazioni e percezioni, ma anche emozioni, razionalità, senso estetico fino all'autocoscienza.

Le differenze macroscopiche che si osservano nei diversi stati evolutivi del cervello si attenuano fino a scomparire quando si passa ad un'analisi sempre più microscopica. Infatti, a livello cellulare le differenze sono piccole ed a livello molecolare scompaiono. I neuroni e le sinapsi presentano meccanismi comuni di funzionamento e costituiscono la base fondamentale per la comprensione di tutte le funzioni cerebrali.

Con questi due elementi collaborano le cellule gliali alle quali recenti ricerche conferiscono un ruolo funzionale sempre più significativo. A questi semplici elementi cellulari è rivolta la maggior parte della ricerca di oggi non soltanto per comprendere il funzionamento del cervello, ma anche per capire le sue patologie neurologiche e psichiatriche, per scoprire nuovi farmaci e per pianificare adeguate terapie riabilitative.

Nel terzo volume di questa serie sono descritti i meccanismi fondamentali di funzionamento del neurone con la sua peculiare capacità di generare segnali elettrici stereotipi e di condurli lungo il suo assone. Dal punto di vista della fisica, il neurone è un conduttore di elettricità molto scadente che presenta numerosi difetti. Tuttavia, esso è dotato di strategie che hanno superato brillantemente questi limiti e lo rendono capace di funzionare in maniera ottimale.

Il segnale trasmesso lungo l'assone raggiunge la sinapsi per essere poi trasmesso al neurone successivo. Verranno quindi presi in considerazione i meccanismi di trasmissione elettrica, ma soprattutto di quella chimica con il suo abbondante corredo di molecole che mediano la trasmissione e che rappresentano il punto chiave d'intervento farmacologico per moltissime malattie specialmente sul versante psichiatrico.

Piergiorgio Sfrat

La comparsa del neurone nell'evoluzione

Vi sono organismi viventi pluricellulari, come le spugne, che vivono immobili nel fondo del mare, non hanno sistema nervoso e la loro sopravvivenza è legata alla presenza nell'ambiente circostante di quanto è loro necessario.

Vi sono poi altre forme di vita relativamente semplici, come le meduse, le quali hanno acquisito la proprietà di potersi muovere in modo del tutto autonomo, per cui sono in grado di cercare il cibo e di fuggire in presenza di un pericolo. Questo nuovo comportamento ha contribuito notevolmente alla loro sopravvivenza.

Per acquisire la motilità, questi esseri hanno dovuto disporre di particolari cellule contrattili: le cellule muscolari. Tuttavia, queste cellule da sole non avrebbero potuto contrarsi in maniera appropriata per dare luogo ad un movimento finalizzato ad uno scopo senza un sistema di coordinazione.

Per questo si è andato sviluppando il sistema nervoso primitivo costituito da cellule capaci di rilevare ciò che avviene in periferia (recettori) e di inviare messaggi ad una struttura centrale di controllo a sua volta capace di fare contrarre le diverse cellule muscolari in maniera coordinata. Questo circuito nervoso è alla base di un riflesso che l'essere vivente utilizza per allontanarsi da una situazione pericolosa o per avvicinarsi ad una situazione favorevole.

Tale comportamento migliora notevolmente le capacità di sopravvivenza, essendo l'organismo in grado di mettere in opera una strategia sulla base di una scelta "utile-dannoso".

Questo sistema nervoso primitivo, nelle successive fasi dell'evoluzione, si è sviluppato in maniera sempre più complessa. Nei mammiferi le informazioni sensitive hanno acquistato un tono affettivo di piacere o dispiacere e l'organismo ha orientato così il suo comportamento verso una scelta "piacevole-spiacevole".

Inoltre, le informazioni che arrivano al cervello si sono tradotte in sensazioni e percezioni. In questo modo, le onde elettromagnetiche sono diventate luce in un mondo fino ad allora buio, si sono generati i suoni, il caldo, il dolore.

La più alta complessità di struttura si è raggiunta nel cervello dell'uomo dove compaiono processi mentali complessi. Con l'enorme sviluppo della corteccia cerebrale compare la razionalità e la capacità di giudizio estetico (scelta "bello-brutto") ed infine tra gli attributi più elevati della mente umana compare la coscienza di noi stessi (autocoscienza) e la capacità di un giudizio morale (scelta "bene-male").

In questo processo evolutivo che ha portato all'emergere della mente umana, le singole cellule nervose o neuroni hanno mantenuto le stesse caratteristiche di funzionamento, ma sono mutati sia il numero, sia i loro rapporti reciproci. Se osserviamo cervelli di diversi animali notiamo una notevole differenza di volume che ha una certa relazione con la dimensione corporea ed il numero delle cellule e delle loro connessioni aumenta nella filogenesi per raggiungere la massima complessità nell'uomo.

La corteccia cerebrale umana ha raggiunto una superficie di circa 0,22 m², ed il numero totale di cellule nervose di tutto il sistema nervoso è di circa 115 miliardi (Tab. I). I circa 100 miliardi di neuroni che sono localizzati nel cervelletto sono quasi totalmente cellule granulari o granuli, mentre le cellule di Purkinje sono soltanto 30 milioni.

I neuroni sono collegati fra loro da contatti specializzati, le sinapsi, deputate a trasmettere segnali da una cellula all'altra, formando così una immensa rete nervosa che è alla base delle funzioni tipiche del sistema nervoso.

TAB. I. Numero di neuroni in diverse parti del sistema nervoso centrale.

A questa differenza "macroscopica" non corrisponde una differenza "microscopica". Infatti, se osserviamo ad ingrandimenti successivi la struttura del cervello possiamo notare come le differenze tra i diversi stadi evolutivi tendano a scomparire. A livello molecolare le differenze non esistono più.

Le molecole di fosfolipidi che costituiscono le membrane sono uguali in tutti gli esseri viventi, come uguali sono molecole chiave del funzionamento delle sinapsi. I fenomeni mentali emergono pertanto in parallelo con l'aumento della complessità della struttura ed il neurone è l'unità funzionale protagonista di questa storia.

Il neurone e la circolazione del sangue

Le cellule nervose o neuroni si trovano in una posizione del tutto particolare nei riguardi degli scambi con la circolazione del sangue. Per il loro funzionamento ottimale è necessario che il liquido extracellulare che si trova con loro a contatto, mantenga una composizione costante e particolare, diversa da quella degli altri distretti dell'organismo.

In particolare è necessario impedire che determinate sostanze, spesso estranee all'organismo, vengano facilmente a contatto con le cellule nervose, fatto che potrebbero avere conseguenze negative per il funzionamento del cervello. Una serie complessa di meccanismi costituisce la barriera emato-encefalica che controlla sia quali sostanze vengono a contatto con le cellule nervose, sia la loro velocità di diffusione (Fig. 1).

• Innanzi tutto i capillari del sistema nervoso non possiedono pori e pertanto le molecole idrosolubili come il glucosio non passano per diffusione nel liquido interstiziale. Attraverso le membrane passano invece relativamente bene le molecole liposolubili come ossigeno, anidride carbonica ed alcol.
• Una seconda importante differenza consiste nel fatto che tra capillare e cellula nervosa esiste una fitta palizzata di cellule di glia (astrociti) che costituisce una barriera fra il sangue ed il neurone. Ciò costituisce parte della cosiddetta barriera ematoencefalica. In questo modo ogni sostanza che attraversa le pareti capillari deve superare questa barriera prima di raggiungere il neurone.
• In terzo luogo, nelle cellule endoteliali delle pareti capillari del cervello esiste un sistema di trasporto (diffusione facilitata) per il passaggio di alcune importanti sostanze, come il glucosio e gli aminoacidi, dal sangue al liquido interstiziale.
• Un'altra caratteristica peculiare che riguarda il cervello sta nel fatto che la composizione del liquido extracellulare (mezzo interno) dipende anche dagli scambi che avvengono tra quest'ultimo ed un altro compartimento liquido che contiene il liquido cerebrospinale. Tra i due compartimenti esiste una fila di cellule dette ependimali attraverso le quali avviene un libero scambio di molecole presenti nei due compartimenti. Pertanto, la composizione di questi due liquidi è molto simile.

Il liquido cerebrospinale viene secreto da speciali strutture, i plessi coroidei, che si trovano sparsi nei ventricoli cerebrali e costituiscono la barriera emato-liquorale. I plessi coroidei sono attraversati da vasi sanguigni. Il liquido prodotto attraversa il 3° ed il 4° ventricolo ed a livello del bulbo esce per entrare nello spazio subaracnoideo sulla superficie degli emisferi cerebrali e del midollo spinale.

Pertanto, il cervello si trova immerso in un liquido e si trova protetto dal subire spostamenti anche di fronte a brusche accelerazioni della testa. Sotto la volta cranica e sulla linea mediana scorre il seno venoso longitudinale. Qui attraverso le granulazioni aracnoidee il liquido si riversa nel sistema venoso e quindi nel circolo ematico generale.

• La circolazione del liquido viene favorita dalle pulsazioni delle arterie e dal gradiente di pressione che si stabilisce fra la zona di secrezione e quella di drenaggio. Il liquido viene prodotto in quantità di circa 500 ml al giorno. Il volume del liquido nel cranio è di 140 ml dei quali 115 ml si trovano nello spazio subaracnoideo, mentre 75 ml si trovano intorno al midollo spinale. Pertanto il liquido si rinnova 2-3 volte al giorno.

Gli scambi che avvengono tra il sangue dei plessi coroidei ed il liquido cerebrospinale (barriera emato-liquorale) sono di fondamentale importanza per mantenere un'appropriata composizione di questo liquido e pertanto anche del liquido extracellulare. Infatti, le cellule epiteliali a contatto con i vasi dei plessi coroidei possiedono dei meccanismi di trasporto attivo che immettono e rimuovono dal liquido cerebrospinale diversi tipi di sostanze.

In questo modo i liquidi a contatto del cervello mantengono una composizione costante ed adeguata a far funzionare le cellule nervose in maniera ottimale.

FIG. 1. Scambi fra capillari e neuroni. Il neurone è separato dal capillare da una palizzata di astrociti che prendono contatto sia con il capillare sia con il neurone attraverso pedicelli. Le cellule endoteliali del capillare sono unite fra loro da giunzioni serrate che limitano il passaggio di molecole conferendo loro una scarsa permeabilità ed hanno un sistema di trasporto di molecole come il glucosio verso il liquido extracellulare. Il liquido extracellulare a contatto con il neurone è prodotto dai plessi coroidei che si trovano nei quattro ventricoli cerebrali. Il liquido prodotto ha una composizione particolare ed attraversa lo strato di cellule ependimali.

Il neurone come unità funzionale del sistema nervoso

Il neurone è l'elemento chiave per trasmettere informazioni a distanza e per questo è dotato di una netta asimmetria nelle sue caratteristiche tridimensionali con lo sviluppo di prolungamenti, uno dei quali, l'assone, può raggiungere una lunghezza fino a 100.000 volte il diametro del corpo cellulare.

Nonostante l'enorme variabilità delle varie cellule nervose (Fig. 2), la loro struttura di base è costituita da un corpo cellulare o soma, da un prolungamento di lunghezza molto variabile, l'assone, e da altri prolungamenti, i dendriti. Il corpo cellulare rappresenta il centro trofico della cellula.

I dendriti possono mancare o essere molto numerosi e sono deputati a ricevere informazioni da altre cellule, mentre l'assone, che è sempre unico, emerge da un cono, detto segmento iniziale, ma lungo il suo percorso può ramificare anche notevolmente per raggiungere un alto numero di cellule bersaglio alle quali conduce l'informazione.

La fine struttura del neurone rivela le caratteristiche di una cellula secretrice dotata di un grande nucleo, di un reticolo endoplasmatico liscio e rugoso. Inoltre, sia nel soma sia nei prolungamenti vi sono abbondanti microtubuli del diametro di 24 nm che servono al trasporto di macromolecole dal soma verso la periferia e viceversa.

FIG. 2. Vari tipi di neuroni. A: Cellula bipolare; B: Cellula pseudo-bipolare; C, D, E: vari tipi di cellule multipolari.

Le cellule gliali

Nel sistema nervoso centrale vi sono tre tipi di cellule gliali: cellule di microglia, astrociti e oligodendrociti (Fig. 3). Le cellule di microglia sono di origine connettivale e non fanno parte della neuroglia. Si tratta di cellule molto piccole presenti in scarso numero nel tessuto nervoso normale, le quali aumentano in modo notevole dove vi sono lesioni, emorragie, tumori o qualunque altro processo che porti a lesione delle cellule nervose.

Esse inglobano rapidamente i frammenti neuronali, digerendoli in loco, oppure trasportandoli nei vasi sanguigni.

Gli astrociti hanno un corpo cellulare piccolo con numerosi e sottili prolungamenti i quali terminano sui vasi sanguigni oppure prendono stretti rapporti con le cellule nervose (Fig. 1). Essi svolgono numerose funzioni. Oltre a costituire un supporto per l'architettura cerebrale, essi formano una palizzata che separa il neurone dalla circolazione e collaborano alla formazione della barriera ematoencefalica.

Inoltre, quando la concentrazione extracellulare di potassio aumenta in seguito ad elevata attività dei neuroni, gli astrociti captano l'eccesso di potassio per via della loro elevata permeabilità verso questi ioni. Un'altra funzione di queste cellule è quella di regolare la trasmissione sinaptica interferendo con i neurotrasmettitori (Fig. 3B). Infine, in seguito a danni del tessuto nervoso essi collaborano alla formazione di cicatrici che impediscono la rigenerazione degli assoni.

Gli oligodendrociti predominano nella sostanza bianca. Essi presentano prolungamenti (circa 15) che si espandono per avvolgere gli assoni. Intorno agli assoni di maggior diametro, nelle cosiddette fibre mieliniche (Fig. 4, 5A), essi si avvolgono ripetutamente e formano dei manicotti di mielina separati dai nodi di Ranvier.

Questi ultimi sono tratti di assone a contatto con il liquido extracellulare e ricchi di ambedue i canali voltaggio-dipendenti per gli ioni sodio e potassio che generano i potenziali d'azione (Fig. 4). Le fibre di minor diametro, non mieliniche, isolate o in gruppi, sono semplicemente circondate dagli oligodendrociti senza mielina.

La mielina degli assoni centrali contiene proteine che ostacolano la rigenerazione dell'assone in seguito a lesione. Inoltre queste proteine svolgono un ruolo fisiologico nel mantenere stabili i territori di innervazione di una cellula nervosa.

Nei nervi periferici ogni manicotto delle fibre mieliniche è costituito da una singola cellula di Schwann (Fig. 5B). Queste cellule, a differenza degli oligodendrociti, contengono importanti fattori trofici che facilitano la sopravvivenza e la rigenerazione dei neuroni lesi.

La membrana del neurone

Come in tutte le cellule, la membrana è formata da una matrice fondamentale costituita da un doppio strato di lipidi, in gran parte sotto forma di fosfolipidi, nei quali sono immerse molecole proteiche e glucidiche (Fig. 6). Le estremità idrofobe dei fosfolipidi, costituite da catene di acidi grassi, si toccano fra loro.

La membrana presenta caratteristiche di mobilità e di fluidità simile a quella di un cristallo liquido e pertanto le varie proteine sono libere di muoversi per diffusione, tranne alcune che si trovano ancorate da specifiche strutture. Molecole glucidiche sono attaccate a fosfolipidi e a proteine.

I canali ionici

I canali ionici delle membrane eccitabili sono costituiti da molecole proteiche composte da diverse subunità uguali o diverse fra loro oppure da un'unica catena polipeptidica dotata di struttura ripetitiva nella quale ciascun segmento rappresenta l'equivalente di una subunità.

Le molecole proteiche formano un poro che mette in comunicazione i due compartimenti extracellulare ed intracellulare tramite un mezzo acquoso. Attraverso questi canali diffondono ioni che per la loro scarsa liposolubilità non attraverserebbero il doppio strato lipidico della membrana.

La migrazione di ioni attraverso il canale avviene per diffusione, sotto la spinta di un gradiente di concentrazione e/o di un gradiente elettrico. Attraverso un singolo canale possono fluire fino a 100 milioni di ioni al secondo.

Selettività

Il canale di regola è selettivo per uno ione. Si dice comunemente che il canale possiede un filtro di selettività. Per spiegare il concetto di filtro selettivo prendiamo in considerazione come esempio i canali del potassio i quali, grazie agli studi strutturali recenti di Roderick MacKinnon, costituiscono un modello di conoscenze avanzate applicabile anche ad altri canali. Nonostante esistano diversi tipi di canali