Fisiologia Del Neurone E Della Sinapsi - Fisiologia I

Facoltà di medicina e chirurgia

Appunti di fisiologia I

Fisiologia del neurone - Prof. M. Ghirardi

A.a. 2013/2014

Indice

• Omeostasi e comunicazione intercellulare 6
• Sistemi di controllo 7
• Controlli a feedback 8
• Feedback negativo 8
• Feedback positivo 9
• Controlli anticipatori (feedforward) 9
• Diffusione semplice 12
• Diffusione attraverso le membrane 12
• Diffusione semplice attraverso i canali ionici 13
• Canali ionici 14
• Selettività dei canali ionici 14
• Canale K 15
• Canale/recettore dell’Ach 15
• Meccanismi di attivazione 16
• Meccanismi di inattivazione 16
• Canali ligando-dipendenti 16
• Tecnica del Patch-Clamp 17
• Probabilità di apertura 18
• Tempo medio di apertura e di chiusura 18
• Conduttanza 18
• Canali ohmici 18
• Canali rettificanti 18
• Canali voltaggio-dipendenti 19
• Canali Na voltaggio-dipendenti 20
• Sistema Ball & Chain 21
• Canali Ca voltaggio-dipendenti 21
• Canali K 23
• Canali K voltaggio-dipendenti 23
• Processi di inattivazione 24
• Canali K regolati da nucleotidi ciclici 24
• Canali K Ca-dipendenti 25
• Canale K con rettificazione entrante (Kir) 25
• Canali K2P - con 2 domini P 26
• Canali Cl voltaggio-dipendenti 26
• Canalopatie 27
• Processi mediati da trasportatore 27
• Trasporto attivo 28
• I principali meccanismi di trasporto attivo primario 29
• Trasporto attivo secondario 29
• Fisiologia del sistema nervoso 30
• Tipi dei neuroni 31
• Trasporto assonale 32
• Cellule non neuronali 33
• Oligodendrociti 33
• Cellule di Schwann 33
• Microglia 33
• Glia radiale di Bergmann 34
• Astrociti 34
• Barriera emato-encefalica 37
• Liquido cefalorachidiano 37
• Potenziale di membrana 39
• Potenziale d’azione 43
• Modello H-H 46
• Periodo refrattario 48
• Funzioni del periodo refrattario 48
• Proprietà passive della membrana 49
• Come viene condotto il potenziale d’azione 50
• Classificazioni delle fibre nervose 52
• La trasmissione sinaptica 54
• Sinapsi elettrica 54
• Sinapsi chimica 56
• Potenziale postsinaptico 58
• Il ritardo sinaptico 59
• Eventi a livello della giunzione neuromuscolare 61
• Ciclo delle vescicole sinaptiche 62
• I neurotrasmettitori 63
• Neurotrasmettitori classici 64
• Neuropeptidi 66
• Neurotrasmettitori non convenzionali 66
• Immagazzinamento dei neurotrasmettitori 67
• Sinapsi colinergica 68
• Sinapsi glutammatergica 68
• Trasmissione inibitoria: GABA e glicina 70
• Amine biogene 71
• Messaggeri retrogradi 72
• Oppioidi endogeni 73
• Meccanismi postsinaptici 74
• Potenziale postsinaptico nella placca motrice 75
• Potenziale postsinaptico nel SNC 77
• Potenziale postsinaptico inibitorio 77
• Integrazione dei segnali sinaptici 77
• Sommazione temporale 78
• Sommazione spaziale 79
• Differenze tra sinapsi asso-dendritiche, asso-somatiche, asso-assoniche 80
• Inibizione postsinaptica 80
• Inibizione presinaptica 80
• Facilitazione presinaptica 81
• Processi di plasticità sinaptica 82
• Recettori dei neurotrasmettitori 83
• Recettore GABA 83
• Recettore Glu 83
• Recettori metabotropici 84

Lezione 1 - 3/03/2014

L’obiettivo della fisiologia è di studiare come funzionano i vari organismi viventi e dei loro componenti.

La fisiologia umana analizza i meccanismi cellulari/molecolari nel corpo umano che consentono all’individuo di svolgere quelle funzioni indispensabili per la sopravvivenza del singolo e della specie regolando l’interazione con l’ambiente e con gli altri organismi.

Omeostasi e comunicazione intercellulare

Uno dei passaggi più importanti dell’evoluzione è stato il passaggio dagli organismi unicellulari a quelli pluricellulari. Quelli unicellulari hanno un’elevata facilità di scambio di sostanze con l’ambiente circostante, attraverso meccanismi di diffusione. Questo meccanismo è efficiente a distanze micrometriche. Il problema si pone quando la distanza di scambio aumenta, perché la velocità di diffusione è uguale al quadrato della distanza, quindi oltre qualche micron, la diffusione è poco efficace.

Quindi per favorire gli scambi a lunga distanza si è sviluppato un sistema che non utilizza più la diffusione del soluto, ma il flusso di volume, cioè intere masse di liquido o di gas che si spostano dall’interno all’esterno e viceversa, grazie a gradienti di pressione. In questo modo è possibile spostare sostanze da una parte all’altra dell’organismo in un tempo molto breve.

Questa differenza di pressione, nel sistema respiratorio, per esempio, si crea attraverso l’aumento di volume della cassa toracica nell’inspirazione, che fa diminuire la pressione interna. Poi il ritorno elastico nell’espirazione aumenta la pressione interna, che spinge l’aria all’esterno.

Nel sistema circolatorio è il cuore a creare il gradiente di pressione presente nel sangue.

Gli organismi unicellulari più simili a quelli pluricellulari si ritiene che siano i coanoflagellati. Questi sono in grado di vivere sia isolati, in ambiente marino, sia di formare colonie.

Tutte le cellule degli organismi pluricellulari sono immerse in un liquido extracellulare, interstiziale, con il quale vengono scambiati soluti e nutrienti. Il liquido extracellulare prende il nome di mezzo interno, contrapposto al mezzo esterno, che è l’ambiente esterno. Quindi l’organismo è circondato da una serie di strutture che lo delimitano, cellule protettive e cellule di scambio, che permettono lo scambio.

Il liquido extracellulare scambia anche con il liquido intracellulare, che non è il mezzo interno.

Il mezzo interno rappresenta una quota notevole del peso dell’organismo. Circa il 60% dell’organismo è formato da acqua, che viene distribuita per 2/3 nel liquido intracellulare e per la rimanente parte nel liquido extracellulare (40 kg di un individuo di 70 kg sono formati da acqua, 30 dei quali sono nel liquido intracellulare).

Il liquido extracellulare è formato da principalmente liquido interstiziale, plasma, linfa (più liquor, liquido pericardico, etc.).

Questo liquido è separato dal liquido intracellulare dalla membrana cellulare, che presenta moltissimi sistemi di scambio.

Ci sono quindi diversi compartimenti di liquidi, che già fin dall‘800 si riteneva avessero una certa importanza per mantenere il benessere dell’individuo.

Claude Bernard, medico inglese, fu il primo a parlare di ambiente interno, la cui composizione costante era un requisito fondamentale per il benessere dell’organismo.

Walter Cannon, negli anni ’30, ha approfondito il concetto di mezzo interno e si è messo in evidenza che il mezzo interno non ha dei caratteri fissi, ma viene modificato in modo dinamico da dei processi che ne regolano le caratteristiche.

Cannon ha introdotto dunque il concetto di omeostasi, cioè il mantenimento di questo ambiente interno in modo non statico bensì dinamico. Quindi l’ambiente interno ha delle caratteristiche che oscillano in un range fisiologico.

Tra le varie caratteristiche che vengono mantenute in questo equilibrio dinamico c’è per esempio il volume dei liquidi corporei, la concentrazione di sali, la temperatura, il pH.

Tra mezzo interno e liquido intracellulare ci sono differenze notevoli, differenze nella concentrazione di ioni, proteine, che sono importanti per la creazione del potenziale di membrana.

La pompa Na/K è importante per mantenere un gradiente di concentrazione tra i due ambienti (Na concentrato all’esterno, K all’interno).

Quindi si può affermare che il mezzo interno è quell’ambiente liquido che serve, negli organismi pluricellulari, per permettere gli scambi tra tutte le cellule e l’ambiente esterno. È protetto dall’ambiente esterno da cellule di rivestimento. Ci sono poi delle cellule di scambio.

Questo fa sì che il mezzo interno abbia una composizione costante ed ottimale. Il mantenimento della costanza del mezzo interno viene definito omeostasi.

Sistemi di controllo

Ci sono dei meccanismi che servono a mantenere l’omeostasi.

L’organismo è un sistema aperto, cioè un sistema che scambia energia e materiali con l’ambiente esterno. Quindi costantemente attraverso le cellule di scambio varie sostanze entrano ed escono dall’organismo. Per mantenere l’omeostasi è necessario che l’entrata e l’uscita siano bilanciate. Per fare questo si utilizza il principio dell’equilibrio di massa.

Le entrate sono costituite dall’assunzione e dalla produzione metabolica, mentre le uscite sono costituite dall’escrezione e dalla degradazione metabolica.

Nell’organismo ci sono tantissimi bilanci che devono essere costanti (idrico, salino, calorico).

Per mantenere un equilibrio omeostatico è necessaria tutta una serie di meccanismi che rilevano le variazioni del mezzo interno o di altri parametri dal valore ottimale, e poi ovviamente cercano di compensare queste variazioni.

1. Un sistema di sensori, che analizzano la variabile di interesse.
2. Questi segnali vengono convogliati in un centro di integrazione, dove vengono paragonati al valore di riferimento (set point).
3. Dal centro di integrazione escono dei segnali verso gli effettori, che a seconda del caso sono i vari organi che modificano il parametro da controllare in modo da riportarlo al valore fisiologico.

Variazioni all’interno o all’esterno dell’organismo (perturbazioni) vanno ad influire sul sistema.

Ma sul sistema agiscono anche dei segnali interni, che derivano dai centri di integrazione (funzione forzante).

Quindi la funzione forzante è l’output del centro di integrazione che dà l’informazione sul set point da mantenere, mentre la perturbazione è l’alterazione della variabile controllata.

La funzione forzante può essere feed-forward, in cui la perturbazione viene rilevata dal sistema prima che induca i suoi effetti sullo stato del sistema.

Al contrario, un sistema di controllo a feedback si ha quando viene rilevata la variabile controllata che esprime gli effetti che la perturbazione ha creato sul sistema controllato.

Controlli a feedback

Si verificano dopo che c’è stato un errore nel sistema.

Feedback negativo

La variazione di un parametro da controllare attiva una risposta che contrasta la perturbazione iniziale, riportando il parametro controllato al valore originale.

In questo caso si ha un sensore che rileva il parametro da controllare, manda un segnale ad un centro di integrazione, che confronta il valore con il valore di riferimento, ed invia un segnale di errore per modificare la variazione, in modo da riportare la variabile controllata ad un valore vicino a quello fisiologico.

I valori fisiologici non hanno un valore preciso, ma un range.

Come tutti i sistemi, anche quelli di controllo hanno un guadagno. Il guadagno del feedback si calcola guardando l’errore che viene corretto. La differenza tra valore di riferimento (VR) ed il valore di correzione della variabile rappresenta l’errore.

G=VR/E

Minore è l’errore maggiore è il guadagno del sistema.

Se il parametro controllato viene riportato al valore normale, non esiste errore ed il guadagno è infinito.

Il mantenimento dell’omeostasi è molto complesso, in quanto riguarda la regolazione di molti parametri.

Feedback positivo

Funziona in modo opposto. La risposta del sistema rafforza lo stimolo che ha indotto la risposta stessa. Quindi la variabile si sposta sempre più lontano dal set point. I feedback positivi non sono quindi omeostatici.

Un classico esempio di circuito a feedback positivo è quello che si attiva al momento del parto, in cui il feto si abbassa, distende la cervice uterina, che stimola il rilascio di ossitocina, che causa contrazioni dell’utero. Le contrazioni spingono ulteriormente la testa del feto contro la cervice, distendendola ancora di più, e inducendo un maggior rilascio di ossitocina che causa contrazioni più potenti.

Questo meccanismo si amplifica finché la forza delle contrazioni è tale da spingere il feto fuori dal canale cervicale. Se questo controllo fosse a feedback positivo si instaurerebbe un blocco del sistema e non si avrebbe mai il parto, ma in questo caso è necessario che il segnale si potenzi in un loop che aumenta progressivamente la forza delle contrazioni uterine.

Quindi i feedback negativi sono omeostatici e servono a riportare la variabile controllata al set point, mentre quelli positivi non sono omeostatici, allontanando la variabile dal set point finché non interviene un fattore esterno che spezza il loop (nell’esempio è il parto).

Controlli anticipatori (feedforward)

La perturbazione sul sistema viene percepita prima che induca i suoi effetti sullo stato del sistema. Un sistema di circuiti anticipatori sono quelli che controllano la stabilizzazione posturale (per esempio un funambolo che deve stare in equilibrio).

Per esempio afferrare una palla al volo. Il modello interno permette di:

1. Valutare l’istante di impatto.
2. Attivare i muscoli anticipatamente in modo da prepararsi all’impatto.

Successivamente all’impatto il controllo a feedback permette di:

1. Adattarsi a dettagli imprevisti.
2. Fornire informazioni al controllore feedforward per migliorare il modello interno.

I complessi aggiustamenti posturali messi in opera durante la deambulazione sono appresi nel corso dei primi mesi di vita, così come quelli necessari per andare in bicicletta o sciare sono oggetto di apprendimento con la ripetizione.

Questo tipo di controllo si basa su circuiti che, mediante meccanismi a feedforward, mettono in atto gli aggiustamenti opportuni prima che si verifichino gli eventi che porterebbero alla perdita di equilibrio. Tali circuiti sono sotto il controllo corticale, nella fase di apprendimento, e sotto quello sottocorticale e cerebellare, quando il movimento ha acquisito caratteristiche di automaticità.

Non tutti i parametri fisiologici hanno sempre lo stesso valore, nel giorno. Quindi il set point non è costante. Infatti ci sono alcuni sistemi che vanno incontro a delle oscillazioni circadiane.

Il ciclo circadiano più evidente è il ciclo sonno-veglia, che è intrinseco anche nei soggetti privati da stimolazioni sensoriali legate alla variazione della luminosità.

Un altro valore ciclico è la temperatura, oppure i livelli di cortisolo.

Questi sistemi vengono chiamati servomeccanismi, ed il punto di riferimento, che si modifica (set point), è chiamato segnale di comando.

In alcuni casi la compensazione della perturbazione fallisce, e si va incontro a condizioni patologiche, di malattia, che causa sofferenza cellulare, morte cellulare, che comporta un minor funzionamento dell’organo colpito da necrosi. Questo comporta l’incapacità dell’organismo di svolgere funzioni vitali, causandone la morte.

Per il mantenimento dell’omeostasi si ha sia un mantenimento locale, sia delle vie di controllo riflesse. Questo richiede un continuo scambio di materiale tra l’ambiente esterno e le cellule. Questo è possibile attraverso proteine.

È necessario che le cellule comunichino tra loro.

Giunzioni comunicanti, in cui si ha la comunicazione diretta tra due cellule.

Segnali locali sono mediati dal rilascio di messaggeri chimici che vanno ad agire su recettori presenti sulla stessa cellula (regolazione autocrina) o cellule vicine (paracrina). Queste riguardano le risposte locali.

Le risposte riflesse utilizzano la trasmissione nervosa o ormonale.

La trasmissione nervosa è importante perché la sua azione è estremamente specifica, agendo su un numero molto limitato di cellule, mentre per la trasmissione endocrina, l’ormone può raggiungere tutte le cellule dell’organismo, legandosi all’apposito recettore (c’è quindi una risposta molto più ampia).

La natura del segnale è diversa, per il sistema nervoso è un segnale elettrico ed un segnale chimico (neurotrasmettitore), mentre per il sistema endocrino il segnale è solo di tipo chimico.

La velocità del segnale nervoso è molto rapida, mentre per il sistema endocrino la velocità è più ridotta.

La durata del segnale per il sistema nervoso è di solito molto breve, nell’ordine di millisecondi, mentre la durata di un segnale ormonale è molto più prolungata.

A livello del sistema nervoso l’intensità è codificata come frequenza del segnale, perché il segnale c’è o non c’è. A livello del segnale endocrino l’intensità dello stimolo si riflette nella quantità di ormone rilasciato.

Lezione 2 - 4/03/2014

Nel sistema nervoso c’è sempre un segnale afferente: che convoglia informazioni dalla periferia (ambiente esterno e visceri) verso il SNC.

Il riflesso è una risposta semplice, stereotipata, che prende origine dal cosiddetto arco riflesso. Si ha uno stimolo che colpisce un recettore sensoriale, si ha una via afferente, che raggiunge un centro di integrazione. Poi si ha una via efferente che raggiunge le cellule bersaglio o effettrici (per es. muscolo).

Tutti quei sistemi che controllano a feedback e a feedforward agiscono modulando queste risposte: a feedback dopo che l’errore si è verificato, a feedforward anticipano l’errore mettendo in atto tutta una serie di aggiustamenti.

Ci sono riflessi di tipo nervoso, di tipo endocrino e riflessi misti, di tipo neuroendocrino.

Un riflesso endocrino riguarda la secrezione di quasi tutti gli ormoni.

Anche qui si ha la variazione di un parametro, la variazione viene mandata ad un centro di integrazione che manda un segnale che stimola la secr