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Lezione 1: Patologia

La parola "patologia" significa studio del dolore, studio delle malattie. Distinguiamo due definizioni che nel complesso ci riportano al patologico.

Eziologia e patogenesi

Eziologia: Studia le cause della malattia, le quali possono essere estrinseche come agenti infettivi, chimici o fisici oppure intrinseche ovvero genetiche.

Patogenesi: Studia i meccanismi con cui le cause agiscono, dando origine ai segni di malattia, ovvero le manifestazioni, e ai sintomi del paziente.

Un esempio tipico è quello dell'anemia falciforme, cioè la capacità di trasportare in modo corretto l'ossigeno (quindi la funzionalità dei globuli rossi). In questo caso, l'eziologia è una tripletta sbagliata sul gene che codifica per la catena beta dell'emoglobina, avviene una sostituzione di un acido glutammico in posizione 6 con una valina. Questo ha ovviamente conseguenze importanti sulla organizzazione strutturale dell'emoglobina che si presenterà quindi in modo diverso. Da qui, andiamo incontro alla patogenesi (cioè la conseguenza). Il fatto è che questa mutazione fa in modo che le catene beta tendano ad aggregarsi tra loro determinando una modificazione della morfologia del globulo rosso, una minore elasticità, portando a danni in generale fino alla sua rottura.

Patologia generale e sistemica

Il nostro corso si chiama di "patologia generale". Perché generale? Dobbiamo distinguere il generale dal sistemico. Quando si parla di "generale" intendiamo una risposta al danno di cellule e tessuti; per "sistemico" invece è la risposta al danno di specifici organi.

Alla base di qualsiasi malattia, c'è un danno a quella che è l'entità biologica più piccola del nostro organismo: la cellula. Quando noi pensiamo a una malattia, dobbiamo tenere in conto che certamente è legata a qualcosa che ha portato ad alterazioni delle cellule. Ed è proprio da qui che noi partiamo.

Omeostasi cellulare

Sappiamo come è fatta la cellula, ma c'è un concetto fondamentale, non solo della cellula ma anche della vita, che viene definito come omeostasi, uno stato di equilibrio mantenuto attraverso meccanismi autoregolatori, che permette alla cellula di espletare tutte le sue funzioni fisiologiche mantenendo inalterate la composizione e la struttura. L'omeostasi è un equilibrio dinamico, che viene mantenuto grazie a dei meccanismi, è dinamico perché ad esempio le cellule della pelle si rinnovano continuamente, però pur rinnovandosi questo non vuol dire che ogni secondo che passa siamo differenti proprio grazie all'equilibrio che si viene a creare. Non ho un aumento né una diminuzione, però non sono sempre la stessa. Alcune cellule del nostro organismo cambiano continuamente, altre invece sono più o meno costanti. In totale, non posso dire di essere fatta delle stesse cose.

Mantenimento dell'omeostasi cellulare

Il mantenimento dell'omeostasi cellulare è garantito da 4 sistemi di controllo fondamentali che regolano:

• I rapporti con l'esterno, garantiti dal mantenimento dell'integrità della membrana plasmatica e delle membrane cellulari. Un meccanismo di controllo importante è vedere cosa entra e cosa esce; in questo svolge un ruolo fondamentale la membrana che permette alla cellula di regolare i suoi rapporti con l'esterno.
• Il metabolismo energetico: produzione di ATP tramite respirazione aerobica. Se la cellula non è in grado di produrre energia, cambia ovviamente qualsiasi equilibrio. Nel momento in cui non c'è energia, la cellula è destinata inevitabilmente a morire.
• La sintesi proteica per il rinnovo delle strutture sottoposte a turnover. La cellula, come noi, non è statica e richiede le stesse esigenze, cioè si rinnova continuamente per poter funzionare nel modo migliore. Ha bisogno quindi di sintetizzare le proteine, che simbolicamente potremmo definire come i suoi "mattoni strutturali".
• La stabilità del genoma: un danno al DNA innesca una serie di meccanismi atti a riparare il danno prima che la replicazione del DNA sia effettuata. Il genoma è il cervello della cellula, infatti la sua instabilità porta gravissimi danni al sistema.

Questi sono 4 punti fondamentali affinché la cellula stia bene e mantenga il suo equilibrio. La cellula starà bene fino a quando riesce a rispondere correttamente ad un insulto. Un insulto si ha quando c'è un'eccessiva stimolazione fisiologica o alcuni stimoli patogeni. La reazione ottimale e soddisfacente è quella dell'adattamento alle nuove situazioni. Nel momento in cui ci sono nuovi problemi e situazioni instabili rispetto al solito, la cellula la maggior parte delle volte tende ad adattarsi con nuove caratteristiche, preservando vitalità e funzioni, trovando un nuovo equilibrio.

Adattamenti cellulari

Che cosa può fare una cellula per adattarsi a nuove situazioni? A seconda delle difficoltà, può diventare più grande, ipertrofica, oppure può reagire in modo facendosi leggera leggera, atrofia, in altri casi riesca a proliferare di più, iperplasia, e un'altra cosa che può fare è affrontare la situazione in una veste diversa, cioè può cambiare il suo destino differenziativo.

Attenzione, la cellula già differenziata non può diventare un'altra cosa, una cellula differenziata non può diventare altro. Ci sono dei tessuti che posseggono delle cellule che non sono differenziate ancora come quelle della pelle, dove c'è uno strato germinale. Abbiamo che la pelle è costituita da vari strati e quelle che appartengono allo strato germinale possono andare incontro a un differenziarsi in modo differente, quando occorre.

È però possibile che l'insulto presente sia tanto grave da essere considerato irreversibile ovvero severo e persistente e comporta un danno strutturale alla cellula con deficit permanente. Arrivate a questo punto, le cellule non hanno altra soluzione se non morire, abbiamo due tipi di morte cellulare: apoptosi: senza ulteriori danni o infiammazioni è una sorta di suicidio; e la necrosi: "esplosione" della cellula e ulteriori danni, una morte obbligata.

Riassunto

Riassumendo quanto detto: se c'è un insulto, la cellula come risponde? Adattandosi, creandosi nuovi parametri che le permettono di vivere ed esplicare le sue funzioni. Può invece subire un insulto di lieve entità, di modo reversibile, che non necessita di modifiche ma pur restando uguale supera il problema; se invece subisce un danno irreversibile va incontro alla morte.

Cosa può fare una cellula per adattarsi? Può variare nel volume, quindi le dimensioni della cellula, quindi presentare uno stato ipertrofico (più grande) e uno atrofico (più leggero), oppure può rispondere anche proliferando o modificare il differenziamento.

Atrofia

Atrofia: Consiste nella diminuzione della dimensione della cellula, quindi dei suoi componenti strutturali e dell'attività metabolica, portandola quindi ad una ridotta funzionalità. In larga scala porta una riduzione di un tessuto o organo, fino a quando non si giunge ad un nuovo stato di equilibrio. L'atrofia è di due tipi: quella fisiologica come ad esempio la struttura embrionale, l'utero dopo il parto, e quella patologica dovuta invece da stimoli patologici. Come causa dell'atrofia, abbiamo principalmente 7 motivi:

• Disuso: es. arto immobilizzato dal gesso, dato che non c'è stato l'uso di quell'arto, questo verrà ridotto e funzionerà peggio
• Mancata innervazione: es. danno al nervo
• Diminuzione apporto di sangue: es. ischemia
• Carenze nutrizionali: es. utilizzo della muscolatura come fonte di energia, viene usata quella muscolare quando il nostro organismo non ne riceve abbastanza dall'esterno
• Invecchiamento: es. cervello
• Mancata stimolazione ormonale: es. menopausa, gli ormoni ad esempio che si trovano nella fase della menopausa, saranno di dimensioni minori
• Compressione: es. organi compressi dalla crescita di un tumore benigno

"Essere più piccoli" significa che vengono degradati. Normalmente un equilibrio nell'ambito di una cellula è tra la costruzione di nuove proteine e la distruzione di quelle che non servono più, portando ad una situazione di omeostasi, quando però vengono degradate di più c'è la necessità di trovare un equilibri di valori differenti a quelli della situazione standard. Per questo bilanciamento ci deve essere un aumento della proteolisi. Un esempio di proteolisi è l'ubiquitinazione, è come mettere una targhetta su una proteina che indica se deve essere distrutta o meno. Nei meccanismi che intervengono sulla atrofia, troviamo inoltre la regolazione dell'autofagia, ovvero il mangiare se stessa.

Tra le varie funzioni della cellula infatti c'è la possibilità di internalizzare elementi dall'esterno, e ce ne sono alcune specifiche per questo ruolo (fagosomi). La cellula fa esattamente la stessa cosa, per "ricavare spazio" elimina le parti meno necessarie, il superfluo. Dal reticolo endoplasmatico è come se invece si formassero dei vacuoli, si staccano delle membrane organizzate in vacuoli (una sorta di palloncini) che contengono strutture non fondamentali che la cellula deve eliminare, si fondono con i lisosomi e accade nuovamente un meccanismo molto simile alla autofagia, la degradazione. Differenza? Nella autofagia c'è la degradazione del materiale interno mentre in questo caso la degradazione avviene esternamente alla cellula. Nel caso di queste vescicole che si sono formate, all'interno possiamo trovare dei corpi residui, costituiti da materiale indigerito derivante da perossidazione lipidica intracellulare, sono granuli colorati che prendono il nome di lipofuscina e nel caso in cui questi si addensano in un numero molto elevato, possiamo parlare di atrofia marrone, proprio perché conferiscono alla struttura questo colore.

Ipertrofia e iperplasia

Ipertrofia: aumento delle dimensioni della cellula, in questo caso al posto della degradazione dobbiamo avere una sintesi maggiore di proteine e componenti strutturali della cellula. Quale può essere lo stimolo? Spesso è di tipo ormonale. Può essere legata al fatto che è la stessa cellula a lavorare di più, oppure ad una segnalazione dall'esterno che la induce ad ingrossarsi.

Iperplasia: non è legata alla variazione di dimensione, in questo caso le cellule rispondono aumentando il proprio numero, come conseguenza (proprio come l'ipertrofia) il tessuto o l'organo tendono ad ingrandirsi. La risposta per iperplasia si ha quando le cellule sono in grado di proliferare. L'iperplasia può essere fisiologica come ad esempio la ghiandola mammaria delle donne in gravidanza, come anche l'utero, questa è una risposta di tipo ormonale nell'aumento delle cellule oppure possiamo avere degli stimoli dati da fattori di crescita che non sono altro che delle proteine in grado di legare recettori cellulari, questo legame fa in modo che a una cellula venga detto di proliferare. Abbiamo un altro tipo di iperplasia, quella patologica e la troviamo ad esempio nelle cellule del tessuto connettivo in guarigione delle ferite oppure nelle infezioni virali: verruche cutanee dovute al papilloma virus. Se abbiamo una produzione troppo elevata o troppo scarsa di elementi fisiologici, anche in questo caso si va incontro a patologie, perché non si raggiunge l'equilibrio omeostatico. Le cellule di un tessuto possono rispondere a stimoli ormonali o di altro genere in base alla loro funzionalità o alle loro capacità (es. alcune sanno proliferare altre no).

Metaplasia

Metaplasia: sostituzione di un tipo di cellula differenziata con un altro tipo di cellula differenziata. L'esempio più comune è l'epitelio cilindrico pavimentoso stratificato come la risposta all'adattamento in risposta ad un'infiammazione cronica (es. fumo). Le cellule metaplastiche derivano da quelle staminali localizzate nello strato basale (variazione di segnali di citochine, GF, ecc.) sono tutti processi innocui che però possono provocare un danno all'organo come la metaplasia squamosa dell'epitelio bronchiale o la perdita delle secrezioni di muco. Un altro fattore da non sottovalutare è il fatto che la persistenza degli stimoli che portano alla metaplasia può indurre trasformazione cancerosa, quando ci sono infatti delle variazioni queste portano inevitabilmente a delle conseguenze.

Es. clinici: metaplasia squamosa nella quale si passa dall'epitelio cilindrico a quello pavimentoso stratificato, oppure la metaplasia ghiandolare dove si passa dall'epitelio pavimentoso stratificato a quello ghiandolare.

Lezione 2: Ripetizione

La cellula, essendo l'elemento fondante dell'organismo, è quella che subisce per prima il danno. Se c'è una malattia vi è uno squilibrio che riguarda i mattoni dell'organismo che sono ovviamente le cellule. Quando la cellula è in equilibrio in tutti i suoi parametri sta bene. Quando viene alterato in seguito ad un'aggressione dall'esterno, la cellula non sta bene. La cellula esercita un controllo di questo equilibrio e cioè ha dei meccanismi che controllano dei punti fondamentali di questo equilibrio in modo da proteggersi e cercare di mantenerlo.

Conservazione dell'integrità cellulare

Per mantenere questo equilibrio deve essere regolato il rapporto con l'esterno e nei vari compartimenti all'interno della cellula. Il punto fondamentale è conservare l'integrità della membrana affinché questo equilibrio sia mantenuto. Ad esempio, ci sono ioni più concentrati all'interno della cellula e altri più concentrati all'esterno. Se non ci fosse questo controllo, la cellula potrebbe esplodere perché entrerebbe troppa acqua all'interno (se ci sono troppo ioni all'interno) oppure si potrebbe disidratare completamente (se ci fosse una concentrazione eccessiva all'esterno). La membrana che è selettivamente permeabile mantiene questo equilibrio. Quindi un punto importante è mantenere l'integrità della membrana e non solo della membrana che regola i rapporti con l'esterno, ma anche le varie attività della cellula all'interno del citoplasma.

Un'altra cosa importante affinché venga mantenuto l'equilibrio è il metabolismo energetico (la formazione di ATP). Se la cellula non ha energia morirebbe. Se noi non mangiassimo ovviamente moriremmo. Le molecole di ATP che sono il deposito di energia, quantitativamente sono sempre le stesse e alcune si consumano e altre si riformano. Un'altra attività fondamentale è la sintesi proteica. Infatti, le proteine sono enzimi strutturali all'interno della cellula e permettono una serie di processi. Senza questi enzimi, questi processi sarebbero così lenti da non avere biologicamente nessuna importanza.

Inoltre, è importante la stabilità del genoma (è il cervello della cellula e contiene le informazioni). Se non c'è stabilità del genoma, non possiamo pretendere di applicare nessun equilibrio. La conservazione della stabilità del genoma è fondamentale per l'integrità della cellula. Questi elencati sono i quattro punti per mantenere la cellula in equilibrio.

Adattamenti al danno cellulare

Quali sono i meccanismi attraverso i quali si può arrecare danno alla cellula? Se uno di questi quattro cardini per mantenere la cellula in equilibrio viene squilibrato, la cellula deve adattarsi. La cellula per adattarsi, a seconda dello stimolo che ha avuto e che perturberebbe il suo equilibrio, cerca di adattarsi alle variazioni interne o esterne che si sono verificate. Un esempio è l'aumento delle dimensioni (se viene richiesto più lavoro a quella cellula e abbiamo fatto l'esempio della cellula cardiaca che non può sopperire alla richiesta di lavoro duplicandosi perché non può proliferare e quindi aumenta di dimensioni per poter rispondere alle esigenze del tessuto di cui fa parte). Quindi può rispondere con un adattamento che determina il suo ingrossamento e abbiamo detto che si chiama ipertrofia (risposta di adattamento della cellula in seguito a stimoli ormonali).

Alcune cellule possono proliferare. Ad esempio, c'è una maggiore richiesta di lavoro e le cellule proliferano e in questo caso rispondono con la iperplasia. Anche in questo caso abbiamo visto che ci possono essere stimoli fisiologici e patologici. Un modello studiato è l'iperplasia compensatoria (nel fegato che è in grado di rigenerarsi). Ci sono poi tessuti che si possono adattare sia proliferando di più e sia aumentando le dimensioni (ad esempio l'utero in gravidanza). Queste sono delle risposte che possono avere una controparte e cioè una cellula può adattarsi a condizioni che richiedono una minore funzionalità, efficienza e consumo di nutrienti ecc. In questo caso, si fa piccola e risponde con atrofia e cioè è il meccanismo opposto all'ipertrofia. La cellula diventa più piccola, consuma di meno, e riduce il metabolismo energetico.

Un altro modo di reagire da parte di cellule in un contesto più sociale è cambiare il destino differenziativo delle cellule che fanno parte di un certo tessuto e cioè nell'ambito del tessuto, come la pelle, possiamo avere che nello strato basale le cellule invece di differenziare a cellule pavimentose, man mano che vanno in superficie, possono differenziare in cilindriche o viceversa. In questo caso, si parla di metaplasia. Questi sono adattamenti che vengono chiamati adattamenti cellulari al danno.

Nuovo adattamento

Un'altra cosa a cui la cellula cerca di adattarsi riguarda l'interno della cellula. Uno stimolo dannoso può infatti indurre delle altre modificazioni che... (fine del testo originale).