Fattori che determinano la selettività di una specie

Fattori che determinano la selettività di una specie

La tossicità selettiva può dipendere da diversi fattori che determinano perché uno xenobiotico risulti tossico per una specie, ma non per un'altra. I principali meccanismi responsabili sono rappresentati dalle differenze tossicocinetiche e dalle differenze nei bersagli biologici dello xenobiotico.

Differenze tossicocinetiche

Un primo fattore responsabile della selettività di specie è rappresentato dalla tossicocinetica. In alcuni casi lo xenobiotico possiede lo stesso meccanismo d'azione tossico sia nella specie desiderabile sia in quella indesiderabile, ma raggiunge concentrazioni tossiche soltanto in una delle due. Ciò dipende dalle differenze nei processi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione.
In particolare, il metabolismo può trasformare lo xenobiotico in un metabolita tossico in una specie, mentre in un'altra specie questo processo può essere molto meno efficiente oppure avvenire con velocità differenti. Di conseguenza, solo una delle due specie accumula concentrazioni sufficienti del metabolita tossico da sviluppare il danno.

Esempi

Un esempio classico è rappresentato dalla neurotossina MPTP, una sostanza che ha avuto un ruolo fondamentale nello studio della malattia di Parkinson. L'MPTP è un sottoprodotto della sintesi di derivati della meperidina e venne scoperto casualmente negli anni Sessanta, quando alcune persone che cercavano di sintetizzare clandestinamente un farmaco d'abuso produssero accidentalmente questa sostanza. Dopo averla assunta svilupparono rapidamente una grave sindrome parkinsoniana, che in alcuni casi risultò fatale.
Successivi studi dimostrarono che l'MPTP viene metabolizzato in un composto altamente tossico per i neuroni dopaminergici della sostanza nera ed è oggi ampiamente utilizzato per realizzare modelli sperimentali della malattia di Parkinson.
Questo composto rappresenta anche un esempio di tossicità selettiva tra specie. Nel topo l'MPTP induce facilmente una sindrome parkinsoniana, mentre nel ratto non produce lo stesso effetto. La differenza sembra dipendere dalla diversa velocità di metabolismo nelle due specie. Nel topo l'MPTP viene rapidamente trasformato nel metabolita tossico, che si accumula nel sistema nervoso centrale e danneggia i neuroni dopaminergici. Nel ratto, invece, il metabolismo è più lento e non consente il raggiungimento di concentrazioni sufficienti del metabolita tossico, impedendo così lo sviluppo della malattia.
Questo esempio dimostra che anche specie strettamente correlate possono rispondere in modo molto diverso allo stesso xenobiotico. Per tale motivo, negli studi tossicologici preclinici la normativa richiede che i test vengano eseguiti su più specie animali, così da ridurre il rischio di interpretazioni errate dovute alla selettività di specie.

Differenze nei bersagli biologici

Un secondo meccanismo alla base della tossicità selettiva riguarda la presenza di specifici bersagli biologici. In questo caso lo xenobiotico è in grado di interagire con componenti cellulari o meccanismi biochimici presenti esclusivamente nella specie bersaglio oppure significativamente differenti rispetto a quelli della specie che deve essere protetta.
Un esempio è rappresentato dagli antibiotici. Questi farmaci esercitano la loro azione tossica selettivamente sui batteri perché interferiscono con strutture, come la parete cellulare batterica, che sono assenti nelle cellule umane. Di conseguenza, il farmaco è in grado di eliminare il microrganismo patogeno senza danneggiare le cellule dell'organismo ospite.
La presenza di bersagli biologici specifici costituisce uno dei principi fondamentali su cui si basa lo sviluppo di farmaci e di altre sostanze destinate a colpire selettivamente organismi indesiderati, riducendo al minimo gli effetti tossici sulla specie che si intende proteggere.