Farmacovigilanza e Farmacoepidemiologia

Farmacovigilanza e farmacoepidemiologia

"Didattica non è riempire un vaso, ma accendere un fuoco" – di Teofrasto, filosofo e botanico.

Evidence Based Medicine (EBM)

R. Asher affermò che se si crede fortemente nel trattamento, anche se non ci sono dei test controllati che ne confermino l'efficacia, i risultati saranno comunque migliori e i pazienti staranno meglio.

A. B. Hill e I. D. Hill aggiunsero qualche anno dopo che la storia della medicina è piena di esempi di forme di trattamento che sono ampiamente considerate efficaci sulla base dell'impressione clinica, ma che si sono dimostrate non efficaci o dannose.

NB Alcune cose che ci sembra di sapere non possiamo davvero dire di saperle, possiamo dedurre di saperle. Secondo una definizione ufficiale l’EBM è l’"utilizzo coscienzioso, esplicito e giudizioso delle migliori prove di efficacia disponibili nel prendere decisioni relative alla salute dei pazienti". Si tratta di un’attitudine mentale del medico a usare prevalentemente nella propria pratica clinica quelle metodologie per cui sia stata dimostrata una sicura efficacia.

All’inizio degli anni ’80 si stimava che solo il 10-20% degli atti medici effettuati fossero dotati di fondamento scientifico secondo i criteri della medicina basata sulle prove di efficacia. Ad oggi la percentuale non supera il 25-30%.

La Evidence Based Medicine non è la "medicina dell’evidenza" – il termine non è corretto perché andrebbe definita come medicina della prova – EVIDENCE in inglese vuol dire prova, dimostrazione, qualsiasi dato o informazione ottenuto tramite l’esperienza, mentre in italiano evidente è qualcosa che si vede apertamente.

Il Professor Willis – chirurgo e anatomista dell'epoca - riportò il caso di un bambino, morto per convulsioni neonatali, ultimogenito di una donna che aveva già perso tre figli per la stessa causa. All’esame autoptico cerebrale del bambino viene repertata mollezza cerebrale e presenza di coaguli di sangue e trattò i figli successivi della donna con sanguisughe e salasso subito dopo il parto per rimuovere le impurità dal sangue, ottenendo degli ottimi risultati (i figli sottoposti a questo trattamento stavano bene).

Recentemente la diagnosi è stata rifatta: non erano convulsioni ereditarie ma lesioni cerebrali da scuotimento, che in passato in genere avvenivano perché il bambino piangeva e la madre non era in grado di gestirlo (quindi lo scuoteva, in questo modo il cervello toccava le pareti del cranio). All’epoca comunque funzionò perché la madre e i figli sono stati tolti da una Londra caotica del ‘600, i bambini erano curati dalle infermiere – era la situazione che portava a dei risultati diversi, le sanguisughe non servivano effettivamente.

La struttura della Evidence Based Medicine

Su questa base è stata sviluppata negli anni la Evidence Based Medicine, ovvero si mettono in ordine le prove di efficacia che abbiamo a disposizione a seconda dello studio che le ha create. Partendo dal basso verso l’alto abbiamo:

• Osservazioni cliniche non sistematiche – "ho visto una cosa e mi sembra così, es. mi sembra che le sanguisughe funzionino". Siamo nell’ambito dell’apparenza.
• Studi fisiologici – quindi studi pre-clinici.
• Osservazioni singole.
• Osservazioni sistematiche.
• Trial clinici randomizzati singoli.
• Revisioni sistematiche.
• Trial clinici con N=1 (Trial clinici con N=1 sarebbero il metodo più corretto per fare la "medicina personalizzata", si trova quello che è il trattamento efficace per un singolo paziente. Non viene quasi mai fatto).

In generale va tenuto conto del fatto che se c’è una prova di efficacia di livello superiore che contraddice una prova di efficacia di livello inferiore questa vince.

I tre pilastri della Evidence Based Medicine

Alla base della Evidence Based Medicine ci sono 3 punti:

1. Best research evidence – ciò che è dimostrato con prove di efficacia deriva da studi clinici.
2. Clinical expertise – la capacità del medico di curare il paziente.
3. Patient value – i valori del paziente.

Epistemologia

Epistemologia: dal greco, epistème che vuol dire "conoscenza certa", ossia "scienza" e logos "discorso"; è quella branca della filosofia che si occupa delle condizioni sotto le quali si può avere conoscenza scientifica e dei metodi per raggiungere tale conoscenza – ci dice cosa si può conoscere con certezza e cosa no.

Due autori importanti nell’epistemologia sono Karl Popper e Thomas Kuhn: il primo è più famoso.

Per Galileo Galilei "la filosofia è scritta in un grandissimo libro che continuamente sta aperto innanzi agli occhi (universo) ma non si può intendere se prima non s’impara a intendere la lingua e a conoscer i caratteri nei quali è scritto". Egli è scritto in lingua matematica, ed i caratteri sono cerchi e triangoli e altre figure, senza i quali è impossibile comprenderlo. Senza questi è un aggirarsi vanamente per un oscuro laberinto" - aveva torto perché la natura non è scritta in matematica, tanto meno in figure geometriche. L’universo è scritto in dati matematici e statistici, ma i suoi caratteri non sono forme geometriche, in quanto queste sono immutabili. Questo è sbagliato.

Poco dopo Galileo fu importante anche David Hume, che affermò che "è logicamente impossibile dimostrare in modo assoluto proprietà universali a partire da un numero finito di osservazioni empiriche" – L’esempio importante per capire questo concetto è quello del ragionamento induttivo.

Modalità di ragionamento

Esistono infatti due modalità di ragionamento:

• Ragionamento induttivo: parte dalle osservazioni ripetute un certo numero di volte, da quello che vedo, dal quale ottengo uno schema, un’ipotesi. Dall’ipotesi ottengo una teoria, che poi andrà testata per essere ottimizzata. Hume affermava infatti che non si può sapere nulla con estrema certezza – non si può esser certi che il sole domani mattina sorgerà, anche se tutti gli altri giorni della nostra vita è successo.
• Ragionamento deduttivo: parte da una teoria, dalla quale si fanno delle ipotesi – successivamente, tramite l’osservazione, posso confermare la teoria. Sta alla base delle discipline scientifiche. Necessita di una teoria che si dimostri vera.

La teoria del Cigno Nero

La teoria del Cigno Nero: fin dai romani si sa che tutti i cigni sono bianchi ed è sempre stata una cosa certa, visto che non si era mai visto un cigno non bianco. Nel 1726 però vennero catturati due cigni neri in Australia: i cigni neri erano rari all’epoca – questi eventi rari hanno un grande impatto sulle convinzioni. I cigni neri possono essere predetti solo retrospettivamente e non prospettivamente: significa che non erano prevedibili finché non sono stati trovati, dato che era un evento inaspettato. Posso fare osservazioni solo sugli eventi che sono successi fino ad ora, per il resto si parla di probabilità.

Esempio del tacchino induttivista di Russell: un tacchino ha osservato che il primo giorno alla fattoria gli hanno dato da mangiare alle 9 la mattina; ha osservato più giorni che l’orario del cibo era sempre lo stesso, quindi ha avuto abbastanza dati per concludere che era sempre nutrito alle 9 la mattina. La mattina di Natale non è stato nutrito, ma è stato ucciso per essere mangiato. Nonostante la "comicità" della storia questo fa riflettere: per quante osservazioni posso fare consecutivamente non posso avere MAI la certezza che quello che conosco ora sarà lo stesso domani.

Cosa possiamo veramente conoscere?

Che cosa sono veramente autorizzato a dire di conoscere? Esistono delle cose che sono autorizzato a dire di conoscere - quello che dico, le proposizioni, possono essere:

• Credenze, che siano verità o no.
• Verità, come quelle delle matematiche.
• Conoscenza, ovvero quello che credo e che è vero, ovvero dimostrabile.
• Ciò che credo e che è vero, ma di cui non ne posso dimostrare scientificamente la certezza – sta nel mezzo a verità e credenza, insieme alla conoscenza.

Noi lavoriamo con ragionamento induttivo: ci basiamo su cose che vediamo come vere, ma che non posso dimostrare matematicamente.

Il principio di falsificabilità di Karl Popper

Karl Popper introdusse il "principio di falsificabilità": in opposizione a quello che era sostenuto dagli empiristi logici – che pensavano che un dato scientifico per essere tale deve essere dimostrato – Popper sostenne che in realtà nessuna teoria può mai essere davvero verificata, dal momento che per quanto numerosi siano i dati sperimentali che vengono portati a suo supporto, non potremo mai essere sicuri che essa sia davvero corretta, perché basta una sola evidenza sperimentale contraria a vanificare anche molte evidenze a favore.

Per Popper è proprio il fatto che qualcosa sia falsificabile, che ha bisogno di essere "rivisto", che lo rende vero. Es. se posso ipotizzare un esperimento che se dà un certo risultato fa crollare la teoria, allora significa che questa teoria è vera. Il fatto stesso che possiamo pensare che la teoria ha bisogno di un aggiustamento la rende scientifica.

La scienza secondo Thomas Kuhn

Per Popper la scienza funziona grazie alle congetture e le confutazioni, da cui poi si ottiene un nuovo problema con nuovi tentativi di soluzione. "La risposta che ottieni dipende dalla domanda che poni" – conta quello che ci chiediamo.

Thomas Kuhn sollevò la questione fondamentale basata sul fatto che ha creato un modello chiamato "evoluzione scientifica per rivoluzioni": fino a quel momento si pensava che la scienza aumenta per giusta apposizione (ogni ricercatore aggiunge una parte di conoscenza a quella precedente, quindi diciamo che la conoscenza cresce "come una montagna").

Kuhn invece disse che in un qualsiasi momento siamo in una situazione di scienza normale, ovvero quello che conosciamo oggi, e andando avanti con gli esperimenti ad un certo punto si crea una rottura provocata da dati sperimentali che non tornano (detti outliers) – possono essere causati da errori se sono sporadici, ma se sono tanti fanno venire dubbi al ricercatore. L’insieme delle credenze è messo in crisi dai dati che non tornano: per il principio di Popper se ci sono dati che non tornano la scienza è falsificabile, si insiste e se i dati continuano a non tornare il modello va in crisi. Quindi si ottiene una rivoluzione, si ottiene il cambiamento di paradigma ciò che abbiamo appreso di nuovo diventa la nuova scienza normale e così via.

Parlando di Evidence Based Medicine si parla di un'interpretazione della medicina, che è l’attuale scienza normale, si basa sui dati, ma non è una verità assoluta in termini logici. È ciò che noi ad oggi utilizziamo nel miglior modo possibile, limitatamente al nostro campo di azione. La medicina non è una scienza esatta e quello che oggi sappiamo non è necessariamente "vero" per sempre – possiamo fare affidamento sui dati sperimentali e su questi dati possiamo fare delle inferenze (cioè pensare "è andata così fino ad ora quindi probabilmente andrà così anche più avanti, o magari no").

Per fare buona scienza vanno conosciuti i dati e vanno saputi interpretare. Su questa base si installa la farmacoepidemiologia.

Epidemiologia

Epidemiologia: "studio che riguarda la popolazione" – la branca dell’igiene che si occupa di descrivere, analizzare le modalità d’insorgenza, di diffusione e di frequenza delle malattie in rapporto alle condizioni dell’organismo, dell’ambiente e della popolazione.

Definizioni di endemia, epidemia e pandemia

• Endemia: malattia che riguarda una zona ristretta, l’agente infettante circola nella popolazione di base.
• Epidemia: quando l’agente infettante, da una zona, si diffonde in altre.
• Pandemia: epidemia a livello globale.

Grafico di diffusione del virus: più è rossa più sta peggiorando la pandemia. Numero di persone vaccinate contro il covid a seconda delle varie zone del mondo: Finché non arriviamo al 95% di vaccinati dovremo tenere le misure di sicurezza, distanziamento, uso delle mascherine, ecc.

Storia dell'epidemiologia

Ippocrate, nel V sec a.C., osservò che alcune patologie umane erano correlate a condizioni ambientali o individuali. John Graunt, nel 1600, pubblicò un’analisi della mortalità e natalità a Londra, evidenziando le differenze legate al sesso, età e stagionalità. William Farr, nel 1800 circa, elaborò un sistema di raccolta dei certificati di morte, imponendo la segnalazione della causa di decesso accanto ai grafici anagrafici.

L’epidemiologia moderna nasce nel Regno Unito, con l’epidemia di colera nel 1854; il quartiere di Soho a Londra aveva grandi problemi di sporcizia, a causa del grande afflusso di popolazione e della mancanza di servizi igienici adeguati: non aveva il sistema fognario. Molte cantine avevano pozzi neri di escrementi sotto i loro pavimenti di legno; poiché i pozzi neri traboccavano il governo decise di scaricare i pozzi neri nel Tamigi.

Il colera era una malattia molto grave, che causa diarrea acquosa profusa – causa della morte era la disidratazione. Venivano spesso coinvolti interi nuclei familiari; all’epoca c’era la teoria dei miasmi, che affermava che la malattia era dovuta a qualcosa presente nell’aria (inquinamento, aria cattiva). John Snow, primo epidemiologo, era scettico: osservò che la malattia non colpiva medici e infermieri, nonostante questi fossero a stretto contatto con gli ammalati. Questo contrastava la visione corrente secondo cui le malattie contagiose venivano contratte con l’inalazione di miasmi o "esalazioni" provenienti dagli individui affetti.

Questo era dovuto al fatto che la malattia non si trasmette per via aerea – il contagio avviene per via feco-orale. Parlando con i residenti locali e lavorando su una mappa della città Snow riportò i numeri dei malati sulla cartina della città; utilizzò quindi la statistica per illustrare il collegamento tra la qualità della sorgente d’acqua e i casi di colera. Gli sforzi di Snow per collegare l’incidenza del colera alle fonti geografiche potenziali si concentrarono nel creare quello che adesso è conosciuto come un diagramma di Voronoi.

Egli mappò le località delle singole pompe d’acqua e ricavò delle caselle che rappresentavano tutti i punti sulla sua mappa che erano più vicini a ciascuna pompa. In questo modo capì quale era la pompa da cui prendevano maggiormente l’acqua le persone che poi risultavano malate. Si capì che il pozzo contagiato era stato scavato vicino ad un vecchio pozzo nero (1 metro di distanza), che aveva iniziato a perdere batteri fecali. Una volta chiuso questo pozzo l’epidemia subì un importante arresto.

I meriti di John Snow

C’era solo un’anomalia significativa: nessuno dei monaci dell’adiacente monastero aveva contratto il colera – questo era dovuto al fatto che non bevevano acqua, bensì birra che producevano loro stessi.

1. Una prima osservazione riguarda la fortunata circostanza di studiare aree servite contemporaneamente da reti idriche di due o più compagnie diverse. ESPOSIZIONE: i soggetti studiati da Snow erano esposti a due fattori differenti, potevano essere confrontati – se la zona fosse stata servita da una sola compagnia idrica i dati non potevano essere confrontati.
2. Snow disponeva di dati certi riguardo al tipo di acqua usata dalle singole popolazioni.
3. Altri elementi che giocarono a favore furono elementi della malattia: il colera è di facile diagnosi, quindi era facilmente identificabile l’ESITO, ovvero se una persona è malata o no.

Quindi si può dire che l’epidemiologia è la disciplina che va alla ricerca della causa di una malattia - ha due scopi:

1. Conoscere le cause.
2. Prevenire o ridurre la frequenza della malattia.

Correlazione vs Causalità

Esiste una correlazione positiva tra il numero di nidi di cicogna e il numero di nascite nell’Europa nordoccidentale: questo non è perché le cicogne portano i bambini, ma perché le cicogne fanno i nidi vicino ai camini accesi per riscaldare la casa dove verrà a nascere il neonato. Quindi in questo caso ci basiamo sulla logica per interpretare la correlazione tra dei dati - si studia il NESSO DI CAUSALITÀ. La correlazione non è sinonimo di causalità.

La correlazione va sempre studiata dal punto di vista della causalità.

Causalità: quando un evento che avviene causa successivamente nel tempo l’avvenimento di un altro evento. Es. metto la pentola d’acqua sul fuoco, dopo un tot noto che l’acqua bolle.

Correlazione: quando due o più cose sembrano collegate tra loro. Es. d’estate aumentano le bruciature solari e il consumo di gelati; questo non significa che mangiare il gelato causa ustioni sulla pelle. Questo perché entrambe le cose sono dovute al calore estivo. Sono due fattori correlati ma non causati l’uno dall’altro: è un 3° fattore la causa (=calore).

Altra correlazione interessante è la correlazione lineare tra quantità di consumo di cioccolata nella popolazione e aumento dei premi Nobel: si potrebbe leggere come il numero di premi Nobel che aumenta all’aumentare del consumo di...