Farmacologia generale

Farmacologia generale

Definizione e obiettivi della farmacologia

La farmacologia si occupa dello studio dei farmaci. Per produrre gli effetti voluti, un farmaco deve raggiungere concentrazioni attive nella sua sede d'azione (correlazione dose-effetto). Queste concentrazioni dipendono da diversi fattori, quali:

• Biofarmaceutica
• Posologia (dose unica, dosi ripetute, dose d'attacco, dose di mantenimento, tempo di intervallo tra le dosi)
• Vie di somministrazione
• Farmacocinetica (come la molecola si muove nel sistema)

Origine dei farmaci

• Naturale:
  • Vegetali: morfina, digossina
  • Animali: insulina, calcitonina
  • Microorganismi: penicillina G
  • Minerali: ossido magnesio, selenio
• Semi-sintesi: penicilline, glucocorticoidi
• Sintesi chimica: la maggior parte dei farmaci
• Biotecnologica: insulina umana, interferoni, interleuchine, eritropoietina, gonadotropine

Definizione di farmaco

Secondo il Ministero della Salute, Decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, un farmaco è definito come:

• Ogni sostanza o associazione di sostanze presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane;
• Ogni sostanza o associazione di sostanze che possa essere utilizzata sull'uomo o somministrata all'uomo allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche, esercitando un'azione farmacologica, immunologica o metabolica, ovvero di stabilire una diagnosi medica.

Sostanza tossica/veleno

Una sostanza chimica che non presenta alcun effetto positivo terapeutico, ma sempre e solo effetti sfavorevoli a qualunque dose o concentrazione venga utilizzata (cianuro, DDT, cadmio, CO, ecc.). Ogni sostanza usata a scopo terapeutico, oltre determinate dosi o quando somministrata in determinate modalità, si comporta da tossico o veleno. Di solito, la tossicità è solo una questione di dose! Il farmaco ha quindi azioni benefiche ed azioni nocive, a seconda di come lo si usi!

Obiettivi dei farmaci

L'obbiettivo dei farmaci può essere:

• Terapeutico (curare)
• Profilattico (prevenzione, vaccini)
• Diagnostico (i traccianti permettono di stipulare una diagnosi)
• Ricreativo (abuso di alcool e droghe)
• Lesivo (chemio, avvelenamento)

Perché esistono tanti farmaci?

• Aumento della durata della vita
• Politerapia (farmaci e medici)
• Patologie nuove (vere e non)
• Autoprescrizione (farmaci da banco, erbe, integratori [non sono farmaci ma servono a mantenere lo stato di salute])
• Nuovi bisogni sociali (integratori alimentari, "vanity fair", doping, stupefacenti)
• Scarsa informazione

Farmaci per le emergenze

• Naloxone per intossicazione da oppioidi
• Flumazenil per intossicazione da benzodiazepine
• Lidocaina e anticorpi anti-digitale per intossicazione da digitale
• Aspirina e trombolitici per infarto
• Furosemide per edema polmonare
• Adrenalina per shock anafilattico
• Corticosteroidi per asma (attacco acuto)
• Nitroprussiato per crisi ipertensive
• Verapamil per aritmie sopraventricolari

Classificazione dei farmaci

I farmaci si classificano in due classi:

• Con obbligo di ricetta medica:
  • Classe A – gratuiti essenziali
  • Classe C - a pagamento
  • Classe H - gratuiti solo se utilizzati o forniti dalle strutture sanitarie
• Senza obbligo di ricetta medica:
  • SOP la cui pubblicità è vietata
  • OTC la cui pubblicità è permessa

Nomenclatura dei farmaci

• Nome chimico: precisa descrizione della costituzione chimica del farmaco (formula)
• Nome generico (Denominazione Comune Internazionale, DCI): nome attribuito a un farmaco dall'OMS, quando la sua utilità terapeutica del principio attivo è dimostrata
• Nome brevettato (commerciale): nome attribuito a un farmaco dalle industrie farmaceutiche

Classificazione anatomica terapeutica chimica (ATC)

L'ATC è un sistema di classificazione dei farmaci curato dal WHO/OMS che suddivide i farmaci in diversi gruppi in rapporto all'organo bersaglio, al meccanismo d'azione e alle caratteristiche chimiche e terapeutiche, quindi in base alla prima lettera della nomenclatura si capisce su che organo bersaglio agisce il farmaco. A- Apparato gastrointestinale e metabolismo, B- Sangue ed organi emopoietici, C- Sistema cardiovascolare, D- Dermatologici, G- Sistema genito-urinario ed ormoni sessuali, R- Sistema respiratorio, ecc.

Forma farmaceutica

La molecola attiva non può essere somministrata come tale, ma deve essere inserita in una forma farmaceutica, diversa a seconda della via di somministrazione perché ogni via di somministrazione ha forme farmaceutiche caratteristiche. La forma farmaceutica è la forma con cui viene somministrato il farmaco ed è composta dal principio attivo più gli eccipienti, ovvero una sostanza inerte dal punto di vista farmacologico, che si aggiunge al principio attivo per altri scopi (serve a dare forma e volume al preparato farmaceutico e per ottimizzarne la somministrazione: lattosio, glucosio, acqua).

Specialità medicinale

Il prodotto originale è coperto da un brevetto che ne garantisce l'esclusiva della commercializzazione. Una volta che scade il brevetto, tutte le case farmaceutiche possono produrre quel farmaco, che prenderà il nome di farmaco generico (equivalente). Il farmaco generico ha la stessa forma farmaceutica e composizione del farmaco originale e rispetto ad esso deve ricalcare la stessa curva plasmatica (la prova di biodisponibilità). Inoltre, non subisce l’iter dello sviluppo di un farmaco che dura qualche anno (fase 1 studio su animali, fase 2 studi clinici su soggetti sani con gruppo di controllo, fase 3 richiesta di commercializzazione). Le caratteristiche di un farmaco generico sono: nome del principio attivo, rispetto all’originale uguale efficacia, tossicità e farmacocinetica, costo minore.

La farmacocinetica

Studia il destino del farmaco nell'organismo (da quando viene assorbito a quando viene eliminato), ossia che cosa fa l'organismo al farmaco, descrive tutti i fattori che determinano la concentrazione plasmatica di un farmaco e le sue variazioni nel tempo.

Le fasi della farmacocinetica

1. Assorbimento

Il farmaco somministrato entra libero nel plasma, si attacca alle proteine (specialmente all’albumina) e viene portato nei tessuti o nella sede d’azione e viene liberato, esercita la sua azione e si rilega alle proteine per tornare nel plasma, il fegato lo capta e lo biotrasforma per poi arrivare all’escrezione. Se il farmaco non entra nel sangue è perché esercita un'azione locale e poi viene eliminato. Per entrare in circolo, il farmaco deve attraversare le membrane dei vasi sanguigni, quindi quelle che riescono ad attraversarle liberamente, ovvero le forme più lipofile, sono le forme in dissociate (prive di cariche elettriche); le forme con carica elettrica riescono ad attraversare la membrana solo grazie a dei trasportatori. Ci sono delle caratteristiche chimico-fisiche che consentono al farmaco di entrare in circolo e quindi nel sangue:

• Diffusione passiva - farmaci liposolubili
• Diffusione facilitata - attraverso trasportatori
• Diffusione attiva - la cellula spende energia
• Endocitosi - farmaci di dimensioni elevate

La biodisponibilità

La frazione (o la percentuale) della dose di farmaco che, dopo somministrazione per una certa via e in una certa forma, raggiunge la circolazione sistemica (plasma) ed è quindi disponibile per raggiungere il sito d’azione ed esercitare un effetto. È completa per le somministrazioni endovenose.

Le forme farmaceutiche

Le forme per via orale possono essere:

• Solide: compresse, capsule, polveri, granuli, compresse gastro-resistenti, compresse effervescenti, compresse a cessione controllata (pH, tempo)
• Liquide: gocce, sciroppi, sospensioni

Forme per via parenterale: soluzioni iniettabili (devono sempre essere sterili)

Forme per altre vie: compresse sublinguali, spray nasali, cerotti transdermici (attenzione al sovradosaggio perché contengono più farmaco di una dose), clismi, supposte, candelette.

Le vie di somministrazione

• Via orale: I vantaggi sono una maggiore sicurezza, più praticità e semplicità ed anche un fattore economico; gli svantaggi possono essere una scarsa collaborazione del paziente, la lentezza dell’effetto, la distruzione del principio attivo (pH, enzimi), l’incostanza dell’assorbimento (mgI, cibo), il sapore sgradevole, l’irritazione della mucosa, il primo passaggio epatico, eliminazione pre-sistemica. L’effetto di un farmaco assunto per os dipende da: intensità (dipendente dall’entità dell’assorbimento) e dall’insorgenza (dipendente dalla velocità dell’assorbimento); la concentrazione plasmatica di un farmaco nel sangue cresce nel tempo dopo l’assunzione. L’acidità del lume gastrico (pH) influenza l’assorbimento dei farmaci, l’acido può far avvenire la: distruzione del principio attivo (penicilline); solubilità del principio attivo (ketoconazolo); protonazione/dissociazione del principio attivo (solo la forma indissociata è liposolubile, e quindi assorbibile). Le compresse si possono dividere solo se divisibili (ovvero con un solco che divide in due la compressa) perché la distribuzione del principio attivo consente di avere due parti con la stessa quantità, a differenza di quelle senza solco, le compresse gastroresistenti non possono essere divise per garantirne l’effetto, in caso di disfagia del paziente si cambia la prescrizione. Solo nella somministrazione orale abbiamo il metabolismo di primo passaggio epatico (effetto portale), questo influenza la biodisponibilità dei farmaci, ovvero tutto ciò che dall’intestino viene drenato dalle vene mesenteriche va nel fegato attraverso la vena porta ed esce dalla vena epatica arrivando al cuore attraverso la vena cava per essere distribuito nel corpo. Quando il farmaco arriva nel fegato può avvenire: 1) modificazione epatica (distruzione 100%) 2) nessuna modificazione 3) modificazione solo in parte.
• Via sublinguale: Farmaco assorbito da epitelio sottile molto vascolarizzato con un assorbimento rapido, senza metabolismo di primo passaggio (terapia d’emergenza/urgenza). Utile per farmaci lipofili molto potenti a bassa concentrazione. Attenzione: nifedipina sublinguale!
• Via rettale: Evita in parte il metabolismo di primo passaggio attraverso le vene emorroidarie, arriva sia alla vena cava che alla vena porta, quindi una parte arriva al fegato e una parte no. Utile nel caso di vomito o disfagia o farmaci irritanti. Usata in pediatria (paracetamolo, diazepam), assorbimento piuttosto lento e incostante. Uso per terapie sistemiche: analgesici, antipiretici o locali: antinfiammatori, emollienti, anestetici locali. La forma farmaceutica per questa via di somministrazione sono le supposte, le creme, le schiume, i clisteri, gel.
• Via cutanea: Lo strato corneo è una barriera verso gli agenti esterni, quindi più è alto meno si avrà assorbimento del farmaco. Uso topico: disinfettanti, antibatterici, antifungini, immunomodulatori, anestetici locali.
• Via transdermica: Per farmaci molto lipofili (fentanyl, nitroglicerina) che devono attraversare più strati e hanno un assorbimento lento e livelli ematici prolungati, la forma farmaceutica è il cerotto transdermico, quindi bisogna fare attenzione alle dosi tossiche perché un cerotto contiene tanto farmaco.
• Iniezione intradermica: è un'iniezione appena sotto l’epidermide e sopra il derma, l’ago ha un'inclinatura di 15°. Alcuni esempi sono: test di allergie, tubercolina, desensibilizzanti.
• Via sottocutanea: È una somministrazione di facile esecuzione (auto-medicazione con l’eparina). Si possono usare preparazioni ad azione immediata o preparati a rilascio ritardato: estradiolo (1 mese), o insulina (24 h). Non si possono usare grandi volumi (pochi ml) o sostanze irritanti, hanno un assorbimento lento.
• Via intramuscolare: L’iniezione avviene a 90° direttamente nel muscolo (deltoide o gluteo). L’assorbimento è più rapido rispetto a via orale o sottocutanea ed è influenzato dalla presenza di tessuto e dall’irrorazione del muscolo (attività fisica, calore). Gli svantaggi sono: Richiede una certa tecnica, Richiede sterilità, i volumi di liquido sono limitati (5 ml), può essere dolorosa, complicanze locali (ascessi, ematomi, infezioni), errata somministrazione intravascolare (non adatta a chi ha problemi di coagulazione). In emergenza l’adrenalina è un farmaco salvavita (ha attività vasodilatatrice nel muscolo scheletrico, cardiaco, ed ha attività vasocostrittoria negli altri distretti), è consigliabile farla sull’esterno della coscia.
• Via endovenosa: I vantaggi sono: alta rapidità (bolo) quindi concentrazione elevata di farmaco nel sangue, totale biodisponibilità (100%), utilizzabile in situazioni di emergenza, per somministrazione di sostanze irritanti (glucosata, potassio), permette l’infusione continua (somministrazione grandi volumi o per somministrazione croniche). Gli svantaggi sono: pericolosità (bolo), ha una breve durata (bolo), deve mantenere la sterilità, deve essere sciolta in soluzioni acquose, può causare flebiti, infezioni, stravaso. Occorre molta attenzione perché ciò che è iniettato non viene rimosso (l’unica risorsa è la dialisi).
• Vie mucosali: Nasale (decongestionanti, corticosteroidi), congiuntivale (antibiotici, cortisonici, betabloccanti), vaginale (prostaglandine, antimicotici).
• Via inalatoria: Per uso sistemico: gas, liquidi volatili (anestetici generali), per uso topico: spray, aerosol (corticosteroidi, ipratropio bromuro, beta2 agonisti). Questa somministrazione ha una grandissima superficie assorbente (200 m²). Le dimensioni delle particelle sono molto importanti: < 3µm arriva agli alveoli, 3-10µm arriva ai bronchi, > 30µm arriva alle vie nasali e bocca. L’auto-somministrazione è molto complessa, una parte viene sicuramente persa nell’intestino. L’assorbimento dei farmaci viene influenzato anche dalla presenza di cibo e bevande nello stomaco o intestino, perché provocano alterazioni del pH e la formazione di complessi insolubili, quindi alcuni farmaci vanno presi a stomaco vuoto, altri a stomaco pieno.

2. Distribuzione

La distribuzione è il processo attraverso cui un farmaco lascia il torrente circolatorio ed entra nell’interstizio cellulare (liquido extracellulare) e/o nelle cellule dei tessuti. La distribuzione avviene attraverso il plasma, i fluidi interstiziali intracellulari o extracellulari o attraverso il grasso. Il volume di distribuzione è la quantità di liquido che conterrebbe la quantità totale di farmaco nell’organismo; i farmaci insolubili nei lipidi sono confinati nel plasma e nel liquido interstiziale (basso vd), i farmaci solubili nei lipidi raggiungono tutti i compartimenti corporei (alto vd), quindi tutti i farmaci che si accumulano al di fuori del plasma possono avere vd maggiore al volume totale del corpo. La concentrazione plasmatica del farmaco cala drasticamente durante la distribuzione in cui il farmaco passa dal sangue al snc, quindi fegato, reni, cervello e polmoni sono i tessuti più perfusi da sangue e farmaco, i tessuti adiposi sono quelli meno perfusi. La distribuzione dei farmaci dipende dal legame farmaco-proteico, dal flusso sanguigno distrettuale (legata alla struttura dei capillari sanguigni), può variare in certi stati patologici (scompenso), è relativa allo stato metabolico, è condizionata dalla presenza di trasportatori radiofarmaci “recettoriali”. La barriera emato-encefalica è una riorganizzazione del snc in cui il sangue non scambia sostanze perché i capillari sono rivestiti da cellule endoteliali strette e le cellule della glia (eritrociti) regolarizzano eventuali anomalie. Per poter attraversare la barriera i farmaci devono avere: peso molecolare basso, alta lipofilia, legame alle proteine plasmatiche, il farmaco deve essere in forma libera, stereospecificità (trasporto mediato da carriers).

3. Metabolismo

Il metabolismo trasforma il farmaco e ne provoca una reazione dell’organismo. Le biotrasformazioni dei farmaci e degli xenobiotici sono sostenute da enzimi metabolizzanti (citocromi, ossidasi, reduttasi, enzimi di coniugazione, ecc.). Gli enzimi, per loro natura, sono macromolecole soggette ad una regolazione molto accurata, che ne determina il grado di efficienza metabolizzante; non tutti i soggetti possiedono la stessa efficienza di metabolizzazione dei farmaci. Il metabolismo avviene in 2 fasi: nella prima fase il farmaco subisce reazioni cataboliche (ossidazione, riduzione, idrolisi) e può risultare attivo (da origine a metaboliti attivi a volte tossici), immodificato o inattivato (da origine a metaboliti inattivi); nella seconda fase il farmaco subisce reazioni di sintesi in cui intervengono i metaboliti (coniugazioni) che solitamente portano a un prodotto coniugato attivo (fine effetto). (Metabolita tossico= eventi avversi; metabolita inattivato= fine effetto; metabolita attivo = prolungamento effetto). Alcuni farmaci subiscono direttamente il metabolismo di fase 2. Alcune sostanze possono stimolare gli enzimi metabolici, queste sostanze sono: androgeni, fumo di sigaretta, alcool (assunzione cronica), idrocarburi policiclici (cottura carne alla griglia), diossina, farmaci (rifampicina, fenobarbitale, carbamazepina), erbe (iperico), dieta (crucifere). Altre sostanze invece possono inibire l’effetto degli enzimi metabolici, queste sostanze sono: cloramfenicolo, eritromicina, claritromicina, cimetidina, omeprazolo, ketoconazolo (e altri), ciprofloxacina (e altri), succo di pompelmo (l’assunzione di farmaci con succo di pompelmo va assolutamente evitata! Per alcuni farmaci a ristretto indice terapeutico può avere conseguenze gravi. L’effetto di potenziamento dura anche 24 ore). Alcuni fattori che alterano il metabolismo sono: specie, razza, corredo genetico, età, sesso (gravidanza), patologie, dieta e abitudini di vita, ambiente, interazioni tra farmaci.

4. Eliminazione

Esistono due categorie di vie di eliminazione: quelle maggiori (renale, epatica - via biliare/feci).