Farmacologia e Farmacoterapia

Farmacologia e farmacoterapia

Tutti i farmaci hanno effetti collaterali. Il farmaco deve ripristinare una fisiologia diventata patologia.

Chemioterapia antimicrobica

Si tratta di farmaci usati nelle infezioni contro i batteri, microbiche. Sono le uniche cellule a possedere una parete cellulare rigida, le cellule dell’uomo non hanno parete cellulare; sotto la parete c’è una membrana, possono esserci fimbrie che escono dalla parete, il citoplasma è privo di nucleo quindi il materiale genetico è sparso nel citoplasma.

Questi farmaci possono essere battericidi quando uccidono i batteri e non ne crescono di nuovi, batteriostatici se inibiscono le fasi della vita del batterio senza uccidere, ad esempio inibendo la sintesi proteica non si producono proteine e si ferma la crescita del batterio. Il farmaco battericida può essere dannoso per l’uomo. Il sistema immunitario che ci protegge da ciò che è estraneo, da solo è in grado di eliminare i batteri resi deboli dal farmaco batteriostatico; questo farmaco non è dato a immunocompromessi.

I farmaci sono divisi sulla base del meccanismo d’azione:

• Farmaci che inibiscono sintesi della parete cellulare: non si formano più batteri funzionali che così muoiono. Si tratta di una azione batteriostatica; la famiglia più importante è quella degli antibiotici b-lattamici, penicilline.
• Farmaci che interferiscono con la sintesi batterica: il batterio non si riesce a moltiplicare, è una azione battericida, famiglia con 5 sottofamiglie. A seconda della dose molti antibiotici sono battericidi a dose alta o batteriostatici a dose bassa.
• Farmaci che disorientano la membrana plasmatica o spaccano il batterio. Importante per i gram - che hanno fuori dalla parete cellulare una ulteriore membrana che rende il batterio più resistente ma se aggredita da un detergente cationico, sapone-polimixine, si spacca perché si disorientano le cariche ioniche, sono tra i farmaci più tossici.
• Farmaci che interferiscono con sintesi di DNA e RNA o i precursori: inibitori del folato, acido folico, come i sulfamidici agiscono sugli enzimi che lo producono. Gli inibitori della sintesi dell'RNA inibiscono l’RNA polimerasi DNA dipendente, rifampicine.
• Farmaci che interferiscono con girasi, chinoloni.

I batteri possono trovarsi spesso in colonie che rappresentano poi la sua famiglia. Gli streptococchi formano fili, gli stafilococchi dei grappoli. I Gram + possiedono una parete spessa mentre i Gram - hanno una parete sottile circondata da membrana.

Colorazione Gram

Colorazione Gram: violetto metile I2 EtOH Acetone H2O, uguale fucsina, ha permesso di distinguere questi due batteri per cui batteri Gram + colore viola, batteri Gram - II° colorante.

Il virus è materiale nucleico privo di cellula propria in 9 tappe è in grado di infettare una cellula ospite. Questo produce copie di se stesso, sono virioni infettanti che escono dalla cellula e vanno a infettare altre. Verso luglio si identificano i virus che danno influenza e a ottobre si userà il vaccino.

In presenza di una infezione si usa un antibiotico ad ampio spettro, poi per cultura si viene a sapere se sono gram + o - o. Se è una infezione mista si continua questo trattamento. Per sapere il batterio si va l’antibiogramma: si prelevano cellule o liquidi direttamente dal paziente, queste sono poi messe in cultura dove crescono dando colonie. Poi dei dischi di carta assorbente sono posti su queste colonie imbevute con diverse classi di antibiotici; quando il dischetto ha un alone di diluizione molto ampio significa che quello è il farmaco più efficace, si testano così in ambito clinico dose e potenza.

Molti farmaci sono ad ampio spettro, ovvero attivi su + e qualche -, batterio più pericoloso - è lo pseudomonas. Un farmaco a spettro ristretto è l’isoniazide scelto per la tubercolosi attivo solo sul micobatterio che è l'agente eziologico della tubercolosi. In caso di meningite che colpisce il retro del collo sono necessarie somministrazioni a livello della schiena per raggiungere il midollo, si osserva blocco del collo dopo 3 giorni.

Resistenza batterica

La resistenza batterica è un meccanismo d’azione messo in atto per resistere al farmaco che si realizza attraverso modificazioni funzionali/strutturali che possono essere:

• Alterazioni qualitative o quantitative del punto di attacco del farmaco chemioterapico, ad esempio la colicina attacca la membrana esterna del gram - che mette in atto delle modificazioni strutturali sulla membrana.
• Riduzione della penetrazione del farmaco che per entrare può usare la glicoproteina p, pompa di efflusso, che è anche in grado di buttare fuori il farmaco lipofilo che è entrato. Osservato per la clorochina in molti paesi dell’Africa il plasmodio della malaria produce glicoproteina p.
• Riduzione del tempo di permanenza del farmaco chemioterapico nella cellula.
• Inattivazione enzimatica di un farmaco: usando una penicillina, il batterio che non produce l’enzima b-lattamasi è sensibile alla penicillina ma può essere vicino a uno che la produce e glielo trasferisce oppure attiva l’espressione del gene che lo codifica e lo produce, per cui se prima era sensibile alla penicillina ora ne diventa resistente.

Resistenza genetica

La resistenza genetica dovuta a mutazioni genetiche si divide in: cromosomica e extracromosomica.

Quella cromosomica è dovuta a mutazioni del DNA del batterio. È detta endogena per cui il batterio ha il gene che codifica per l’enzima lattamasi e lo produce. Si parla di mutazioni che possono essere: variazione della trascrizione di enzimi o proteine strutturali; variazioni macromolecole dei canali di internalizzazione passiva di metaboliti e chemioterapici, trasmissione verticale.

Quella extracromosomica è mediata da trasposoni o fattori R che sono in grado di entrare nel batterio vicino che ha il gene che codifica per quell’enzima e permettere la diffusione di sequenze di DNA che codifica per quella lattamasi. Si tratta di una resistenza acquisita dall’esterno che vede una trasmissione orizzontale per trasduzione, trasformazione e coniugazione. Questa può avvenire per diversi meccanismi, ed essere dovuta a uso improprio, automedicazione.

Solitamente i fattori R sono dei plasmidi caratterizzati da un cerchio a doppia elica di DNA che contiene una sequenza genica che codifica per l’enzima che prima non avevamo mentre ora si diventando resistente. Il plasmide contiene il gene, un esempio di batteri che convivono insieme lo si osserva nell’ospedale dove ci sono persone portatori di batteri di ceppi diversi a contatto quindi quello con fattore R lo trasferisce ad uno che ne è privo attraverso una resistenza crociata.

Il 90% è extracromosomica mediata dal trasferimento del fattore R che un batterio fa all’altro quando è vicino in un ambiente in cui convivono.

Esempi di resistenza plasmidica

Per le penicilline e le cefalosporine l’anello b-lattamico è il nucleo principale per la SAR. La resistenza è data dall’enzima b-lattamasi. Possono esserci anche altre inattivazioni ad esempio per acetilazione enzimatica dovuto ad un enzima trasferito da un batterio vicino ad uno che prima non lo aveva.

Nel caso delle tetracicline queste sono coinvolte in un efflusso, il farmaco è fatto uscire dal batterio, attivo per la presenza di un trasportatore che porta fuori l’antibiotico come la glicoproteina p.

Acido nalidissico e chinoloni usati per infezioni del tratto urinario. Questi inibiscono un enzima che è la girasi non rispondono più all’azione del farmaco perché il batterio inizia a produrre una girasi modificata non più riconosciuta dall’antibiotico; può essere dovuta anche a una mutazione e quindi una resistenza genetica.

Resistenza batterica non genetica

Resistenza batterica non genetica definita come alterazioni fenotipiche, non cambia la genetica ma il comportamento del batterio, stimoli ambiente extra/intracellulare.

Esempi di Gram -

• Pseudomonas Aeruginosa: dà infezioni del tratto urinario e dell’albero polmonare, setticemie, infezioni del tratto addominale, e suppurazione di ferite.
• Vibrio Cholerae: vibrione del colera.
• Escherichia Coli: presente nel nostro intestino fa parte della flora batterica coinvolta nella produzione di vitamine e coenzimi. Per una scarsa igiene, contenuto nelle feci può risalire e andare attraverso ureteri ai reni dando infezioni dell’apparato urinario, cistite, uretrite. La prima scelta per la cura è la penicillina oppure si mette vicino un farmaco più tossico come l’aminoglicoside o il sulfamidico.
• Klebsiella: pericolosa a livello genitale.
• Proteus: produce pus, lesioni purulente.
• Salmonella: bevendo latte, uova non pastorizzate possono avere contaminazione fecale, la salmonella nel nostro intestino può dare infezioni con febbre, diarrea, avvelenamento da cibo, ottenuto in seguito alle tossine prodotte dalla salmonella.
• Typhi Salmonella: tifo con febbre.
• Haemophilus influenzae: dà una infezione simile all’influenza, influenza data dal virus, infezioni del tratto respiratorio come tosse, mal di gola.
• Neisserie Meningitidis: dà un tipo di meningite che può essere batterica o virale.
• Neisserie Gonorrea: dà la gonorrea, malattia sessuale trasmessa sessualmente.
• Brucella: causa peste bubonica.

Spesso infezioni tratto urinario e respiratorio sono favorite dallo stesso agente eziologico.

Esempi di Gram +

Esempi di Gram + sono i più semplici da trattare:

• Stafilococchi: suppurazione, infezione tonsille, pus.

Possono diventare pericolosi per il fenomeno della resistenza in espansione perché si usano troppi antibiotici anche per gli animali che poi diventano alimento per l’uomo. Noi stessi così diventiamo resistenti a quelli antibiotici. Ora ci sono farmaci nuovi usati per quei ceppi di stafilococchi resistenti agli altri farmaci. Questi nuovi farmaci hanno come indicazione terapeutica, motivazione per cui quel farmaco è uscito in commercio data dalla ditta che ha presentato il dossier, hanno stafilococco aureus meticillina resistente.

In seguito ad una alterazione dell’equilibrio presente tra i nostri batteri uno emerge sugli altri provocando sovrainfezione data da un batterio presente già nel nostro organismo che sta crescendo oltre misura sugli altri.

• Pyogenes Streptococco: causa tonsillite e pus a livello della cute.
• Pneumoniae Streptococcus: causa polmonite.
• Corynebacterium Diphtheriae: causa difterite, è un bacillo.
• Clostridium tetani o botulino che danno tetano o botulismo.
• Mycobacterium tubercolosis: la tubercolosi in Italia era scomparsa attorno agli 80 mentre ora è tornata.
• Mycobacterium leprae: agente eziologica della lebbra.
• Clamidia linfogranuloma: malattia venerea.
• Clamidia tracoma: cecità.
• Chlamydia psittaci: trasmessa con il pappagallo dà polmonite.
• Sifilide: si usa la penicillina g naturale ottenuta da una piastra con batteri, l’agente eziologico è il Treponema Pallidum.
• Candida micete più semplice da trattare.

Ci sono batteri, funghi o micobatteri che portano infezioni che vengono trattati con farmaci di prima, seconda o terza scelta.

Il meccanismo di resistenza maggiore è la produzione della b-lattamasi che inattiva l’antibiotico. Lo Pseudomonas interagisce con la Carbenicillina idrolizzandola ne risulta resistente. Molti batteri producono endo o eso tossine che possono essere responsabili di effetti collaterali o sintomi più gravi a causa dell'infezione data dal batterio oppure a seconda dei meccanismi d’azione essere responsabili della malattia stessa.

Tossine batteriche e scelta del farmaco

La tossina della pertosse, la parotite da piccoli non è problematica ma a 20 è molto dolorosa, agisce sulle vie respiratorie inibendo la mobilità delle ciglia dell’epitelio della trachea causando una forte tosse. La tossina attacca un ADP su un ribosile inibendo la proteina G, essendo un G inibitoria si ha un aumento dell'AMP ciclico dando inibizione della motilità ciliare.

L’esotossina prodotta dal vibrio cholerae sempre attraverso una ADP ribosilazione della GDP attraverso un meccanismo enzimatico riduce l’attività GTPasica che è un meccanismo intrinseco per cui si degrada da sola mantiene continuamente attiva la produzione di AMP ciclico. Tutto l’AMP ciclico causa nell’intestino un aumento di H2O ed elettroliti che causa diarrea.

Nella scelta di un farmaco ci si deve preoccupare non solo del farmaco migliore ma anche di fattori che dipendono dalla persona che possono influire su farmacocinetica e dinamica.

I principali Gram + sono lo Stafilococco Aureus e il Pyogenes Streptococco che causano ascessi, polmonite, meningite mentre lo streptococco può dare otite, faringite ed infezioni sistemiche. La prima scelta è spesso una penicillina che è il farmaco più sicuro, può seguire un secondo farmaco che è più potente e tossico.

Molte persone nel mondo sono allergiche ai b-lattamici, l’allergia è mediata dall’aptene che permette degradazione dell’anello b-lattamico con conseguente allergia. Tutti i farmaci caratterizzati dall’anello b-lattamico possono indurre l’allergia che è l’unico problema rilevante da considerarsi per le penicilline. Si andranno ad utilizzare allora o farmaci della stessa famiglia ma che mettono in atto un meccanismo diverso come la vancomicina oppure farmaci di altre famiglie.

Due neisserie sono gram - ma si comportano da +, sono i più semplici da debellare. Sono dei cocchi con una parete più spessa rispetto gli altri gram - la penicillina g che di solito è definita attiva solo contro i gram + in realtà è attiva anche verso le due neisserie.

Inibizione della sintesi della parete cellulare batterica

• B-lattamici.
• Antibiotici non b-lattamici: vancomicina e bacitracina, non hanno anello b-lattamico, inibiscono l’enzima che produce il peptidoglicano.

I b-lattamici si dividono in:

• Penicilline.
• Cefalosporine: esistono due o tre molecole naturali mentre le altre sono di semisintesi. Si parte dalla struttura centrale di base alla quale si aggiungono radicali. Sono divise in generazioni fino alla quinta.
• Carbapenemi.
• Monobattami.

L’antibiotico per definizione è naturale mentre i chemioterapici sono per definizione di sintesi. In generale si parla di farmaci di semisintesi perché si parte da una base naturale e poi si applicano modificazioni chimiche.

Ci sono poi farmaci che non hanno azione antibatterica, non sono antibiotici e non inibiscono la sintesi sono inibitori della beta-lattamasi: acido clavulanico.

L’acido clavulanico prodotto per sintesi chimica e detto anche inibitore suicida è in grado di legare l’enzima beta-lattamasi e inattivarlo. Questo è usato in associazione ad antibiotici distrutti dall’azione dell’enzima beta-lattamasi prodotto dai batteri che così continuavano a proliferare. L’acido clavulanico fa da substrato all’enzima tenendolo occupato e impedendogli di legare l’antibiotico. Amoxicillina + acido clavulanico = augmentin.

I meccanismi d’azione sono simili e portano tutti allo stesso risultato.

Target farmacologico dei farmaci b-lattamici

Target farmacologico dei farmaci b-lattamici.

Struttura base delle penicilline è l’acido 6 aminopenicillanico. Ha un nucleo che è dato da un anello tiazolidinico + un anello beta-lattamico sul quale si identifica un legame NHCO, peptidico, fondamentale perché questo è il punto di interazione con l’antibiotico e la transpeptidasi l’enzima coinvolto nella tappa finale della costituzione della parete cellulare che lega due AA vicini liberando una molecola di H2O e una destro alanina.

Il cocco è sferico, il bacillo è allungato; la forma rigida del batterio è grazie alla parete. La rigidità della parete è data dai ponti peptidici trasversali tra un NAM di un filamento e quello di un altro. I ponti si instaurano tra l’AA in 3 di una catena, che varia da gram +: lisina con 5 glicine; gram -: acido meso diaminopimelico, e quello in 4 dell’altra, D-alanina, nell’ultima tappa che è fatta dalla transpeptidasi.

L’antibiotico agisce dunque sul processo di reticolazione dando azione battericida. La parete esterna alla membrana citoplasmatica è uno strato di peptidoglicano, un polimero costituito da una catena alternata di due dimeri: n-acetilmuramico e n-acetilglucosamina. Al carbossile del NAM è legata una catena pentapeptidica tipica delle varie specie di batteri.

Se l’anello b-lattamico si apre si forma l’acido penicilloico derivato per azione della b-lattamasi, di conseguenza la penicillina non è più un antibiotico ma è diventato un aptene la molecola più piccola in grado di scatenare reazione allergica questo si coniuga con una proteina più grande per dare l’antigene che è riconosciuto dall’anticorpo.

I sostituenti sull’NH2 possono essere idrolizzati ad opera di una amidasi dando la struttura base dell’acido 6 aminopenicillanico, che potrebbe comunque agire come antibiotico.

La natura del gruppo radicalico sull’N dà la stabilità della molecola all’idrolisi enzimatica o acida e influenza lo spettro batterico. Un R grande ha una funzione di protezione ad ombrello impedendo che batteri produttori di beta-lattamasi non arrivino ad aprire l’anello.

L’amoxicillina è l’antibiotico più usato: l’influenza virale non richiede l’uso dell’antibiotico, da quando compaiono i sintomi il virus è già all’apice per cui in 2-3 giorni dovrebbe passare, si manifesta febbre per cui è richiesto un antipiretico come il paracetamolo. Da sola cura un'infezione da batteri che non producono b-lattamasi, una infezione da batterio produttore di b-lattamasi non è in grado di curarla e allora si usa l’acido clavulanico.