Farmacologia - Antilipemici

Farmacologia delle dislipidemie

Digestione e assorbimento dei lipidi

Cibo: trigliceridi della dieta, colesterolo della dieta.

Lipasi pancreatica (la cui azione è facilitata dall'attività degli acidi biliari, che già a questo livello formano micelle miste).

Acidi grassi liberi, glicerolo, mono e digliceridi, acidi biliari.

Acidi biliari (essendo anfipatici con glicina o taurina, la loro solubilità in ambiente acquoso è ad pH intestinale a 5-6 armonizzata; quindi si ritrovano in forma insolubile essendo di anelli di carboni e quindi si possono chiamare sali).

Monogliceridi, acidi grassi (con minimo 12 atomi di C), colesterolo, vitamine liposolubili (A-D-E-K).

Enterocita.

NPC1L1 (recettore per colesterolo).

MVM-FABP (recettore per acidi grassi a più di 12 atomi di C).

APO-B48.

Enterociti esprimono APO-B100, APO-B48 e MTP (MTP è un lipid transfer enzyme complex, una funzione che necessita una colesterina in un valido pre-bolam): A polimerizzare da APO-B100 è APOM con un codone da UTR3: “crapopoliglicerols &'trocirigi'”.

APO-AI attiva LCAT.

APO-CI.

Digestione e assorbimento dei lipidi

Cibo: trigliceridi della dieta, colesterolo della dieta.

Lipasi pancreatica (la cui azione è facilitata dall'attività degli acidi biliari, che già a questo livello formano micelle miste).

Acidi grassi liberi, glicerolo, mono e digliceridi, acidi biliari.

Acidi biliari (essendo anche loro dei sali, la loro solubilità in ambiente acquoso è piuttosto limitata: tendono a costituire la forma associata con altri atomi e quindi si possono chiamare sali).

Monogliceridi, acidi grassi (con minimo 12 atomi di C), colesterolo, vitamine liposolubili (A-D-E-K).

Enterocita.

NPC1L1 (recettore per colesterolo).

MVM–FABP (recettore per acidi grassi a più di 12 atomi di C).

APO-B48.

Enterociti esprimono APO-B48. APO-B48 stringe rapporti complessi. Una porzione dei monomeri va quindi in circolo mentre la APO-B48 forma un complesso con le code di APO-B100 e passa ad acidi biliari e apolipoproteina di “transito”.

Attiva LCAT. APO-CII.

Rieesterificazione e trasporto lipidico

Rieesterificazione.

APO-AI, VApoB48, APO-CII.

Attiva lipoprotein lipasi.

APO-CIII inibisce lipoprotein lipasi.

APO-E: legame a LDL-R.

500-600 nm.

ApoB48.

PRE-β-HDL: dischetti di fosfolipidi + APO-AI.

Reactiona colesterolo aciltransferasi, che converte il colesterolo acquisito dai tessuti periferici in esteri.

Circolo linfatico.

Cellule periferiche cedono colesterolo alle HDL tramite ABC-A1.

Dotto toracico.

ApoB48.

Cellule periferiche cedono colesterolo alle HDL tramite ABC-A1.

Lipoprotein lipasi di endotelio.

Tessuto adiposo, muscolo, cuore.

Idrolizzati trigliceridi.

Chilomicroni restano nel plasma poco: 15 minuti.

Reesterificazione a trigliceridi.

Proteine leganti insulina (trasporto al fegato, che grazie all'insulina li riassembla in VLDL).

Cellule periferiche cedono colesterolo alla HDL tramite ABC-A1.

Chiomicrone remnant.

HDL scaricano il colesterolo al fegato: questo colesterolo verrà introdotto nelle altre lipoproteine tramite colesteril transfer protein.

APO-B100.

Legame a LDL-R.

LDL-R.

VLDL.

VLDL restano nel plasma di più: 3-4 ore.

Lipoprotein lipasi di endotelio, LPL.

Tessuto adiposo, muscolo, cuore.

Idrolizza i trigliceridi.

VLDL acquistano dalle HDL APO-CII, APO-CII, APO-CIII ed APO-E.

• VLDL ricevono dagli HDL esteri del colesterolo per opera della CETP (Colesterol Ester Tranfer Protein).
• VLDL cedono alle HDL fosfolipidi per opera PLTP (Phosholipids Tranfer Protein).

Proteine leganti insulina.

23-35 nm.

Cellule periferiche cedono colesterolo al HDL tramite ABC-A1.

18-25 nm.

• Traportano il 50% del colesterolo e dal 12-14% di trigliceridi.
• 1 Apo-B100 per ogni LPL.
• Restano tanto nel plasma: 50 ore.

LDL-receptor + estrogeni + tiroxina.

Cellule periferiche.

Fegato: l’75% di LDL-R nel fegato.

Endosoma.

HMGCoA reduttasi.

Colesterolo.

ACAT.

• Membrane.
• Steroidi.
• Acidi biliari.

Esteri del colesterolo.

Eccesso di colesterolo.

Rischio aterogeno

Le dislipidemie sono il maggior fattore di rischio aterogeno!

Quali sono i fattori di rischio aterogeno?

LDL-C.

Il primo obiettivo della terapia è:

• Abbassare livelli di LDL-C.
• Alzare i livelli di HDL-C.

Fumo di sigaretta.

Ipertensione.

Diabete mellito.

Età avanzata e familiarità per eventi cardiovascolari.

Mangio tanto colesterolo.

Tanto colesterolo viene ceduto a tessuti e fegato.

↓ Colesterolo libero in membrana ⇄ ↓ Espressione LDL-R.

↑ Tempo in circolo delle LPL.

↑ Ossidazione delle LPL.

↑ Captazione LPL ossidate tramite recettori scavenger.

Le statine

Atorvastatina, mevastatina, simvastatina.

Acetil-CoA.

HMG-CoA reduttasi.

Mevalonato.

Colesterolo.

Assorbimento intestinale delle statine: 30-80%.

Effetto di 1° passaggio epatico: biodisponibilità del 5-30%. Occhio a anziani > 80 anni con ridotto metabolismo epatico. Occhio a interazione con gemfibrozil, kardiomiolisi uso: dipendenti.

Tenere sempre sotto controllo CPK!

Rabdomiolisi = massiva distruzione di tessuto muscolare con perdita ed eliminazione di elevati contenuti proteici dal sangue che intasano il rene.

Come risponde il fegato alla somministrazione delle statine?

Colesterolo intraepatocita.

Favorita interazione SREBP-SCAP.

SREBP va nel nucleo e promuove trascrizione del gene per LPL-receptor.

Captazione delle LDL plasmatiche.

LDL circolanti.

Effetti delle statine non dipendenti dal colesterolo...

Sintesi di NO.

Proliferazione delle cellule muscolari lisce della placca.

PCR.

Effetti tromboemboli (rosuvastatina).

Altri farmaci ipolipemizzanti

Resine che sequestrano acidi biliari

LDL fino al 25%, con statine fino a 80%.

Colestiramina, colestipolo, colesevelam.

Sono resine a scambio ionico non assorbibili: legano gli acidi biliari nel lume intestinale impedendo il riassorbimento che è normalmente del 95%.

Colesterolo epatico.

Recettore per LDL.

Quindi alla fine effetto finale è come statine ma qui c'è attività e HMGOG reputiamo... utile associazione con statine.

Aggravamento ipertrigliceridico (fanno aumentare i trigliceridi).

Gonfiore e dispepsi.

Ababia in bocca (colestiramina).

Irritazione intestinale con colestipolo.

Intrappolamento di farmaci e vitamine.

Inibitore di assorbimento di colesterolo: ezetimibe

Inibizione di NPC1L1.

↓ Colesterolo epatico.

↑ Recettore per LPL.

Quindi alla fine effetto finale è come statine ma qui c'è ↓ attività d'HMG-CoA reduttasi → utile associazione con statine.

Potenziale fetotossicità.

Attivatori di PPAR-α: i fibrati

PPAR-α (peroxisome proliferator activated receptor α).

↑ APO-AI-A-II → ↑ HDL-C.

↑ APO-CIII.

↑ LPL.

↑ Ossidazione acidi grassi.

↓ Eliminazione VLDL.

L'abbassamento di LDL-C dipende dai livelli plasmatici di trigliceridi...

• Trigliceridi alti → ↓ LDL-C.
• Trigliceridi bassi → ↑ LDL-C.

Niacina

Niacina (o vitamina B3 o PP: pellagra preventing).

Niacina.