Farmacologia

Farmacologia

Il farmaco è una sostanza biologicamente attiva che interagisce con i sistemi biologici ed è utile per un qualche tipo di finalità farmacologica. Si parla di farmaco in riferimento a una molecola in grado di esercitare degli effetti positivi sull’organismo, ovvero in possesso di proprietà terapeutiche che le permettono di rimettere in sesto una funzione che sia in qualche modo alterata nell'organismo.

Tuttavia nessuna molecola biologicamente attiva, e quindi nessun farmaco, può interagire solo in maniera positiva col nostro sistema biologico, ragione per la quale esistono gli effetti indesiderati. Nessuna molecola è scevra da effetti collaterali, è solo la dose che determina la possibilità che il farmaco agisca come tale o come veleno. Tutte le molecole hanno la possibilità di dar luogo a effetti tossici quando si va oltre una certa soglia di concentrazione e quindi si oltrepassa la finestra terapeutica. Perché chiaramente ci vorrà una certa concentrazione per far sì che il farmaco arrivi là dove deve agire, ma oltrepassando una data soglia, vedremo l'insorgenza di effetti indesiderati.

Ed a tal proposito è importante fare una distinzione tra effetto tossico ed effetto indesiderato: l’effetto indesiderato può essere anche connaturato con l'azione del farmaco e quindi insorgere a una concentrazione che in realtà è quella terapeutica, l’effetto tossico è determinato da concentrazioni che oltrepassano quelle comprese nella finestra terapeutica.

Azione dei farmaci

I farmaci agiscono in maniera specifica su un recettore per esercitare la loro azione: instaurano dei legami deboli in maniera tale da interagire in maniera reversibile con il sistema biologico. Di queste molecole dobbiamo conoscere:

• La composizione, di cui fanno parte non solo i principi attivi, ovvero le molecole in grado di determinare l’effetto terapeutico, ma anche gli eccipienti importanti perché danno la possibilità di utilizzare un farmaco per una determinata via di somministrazione o per un’altra.
• Il meccanismo d’azione, ovvero come il farmaco va a determinare non solo l'effetto terapeutico ma anche gli effetti indesiderati.
• La dose, e quindi la concentrazione nella forma farmaceutica che si somministra.

Il farmaco è una molecola biologicamente attiva che va ad interagire con il nostro sistema biologico, ma anche il nostro sistema biologico andrà in qualche modo ad influenzare la molecola. La molecola, infatti, va incontro a delle trasformazioni nel nostro organismo, e questo perché ci sono degli enzimi che cercano in qualche modo di rimaneggiarla, essendo questa uno xenobiotico, cioè qualcosa di estraneo dal quale l’organismo cerca di difendersi.

Farmacocinetica

La farmacocinetica (PK) studia il movimento del farmaco all’interno del nostro organismo. Questa dà informazioni su quando il farmaco arriva nel tessuto, in quale concentrazione arriva, ma anche sulla sua emivita (tempo di dimezzamento), ovvero il tempo necessario perché l’effetto del farmaco svanisca, quindi è utile per capire quanto farmaco somministrare e quanto spesso.

Farmacodinamica

La farmacodinamica studia i meccanismi d’azione dei farmaci.

Fasi del viaggio del farmaco nel corpo

• Assorbimento: il passaggio del farmaco dalla sede di somministrazione al torrente ematico (è assente solo qualora la somministrazione abbia luogo per via endovenosa).
• Distribuzione: il trasporto del farmaco all’interno del torrente ematico in direzione dei diversi tessuti. Può avvenire in forma libera o grazie all’ausilio di proteine plasmatiche.
• Metabolismo: la scomposizione e l’elaborazione del farmaco. Questo ha luogo principalmente a livello del sistema portale del fegato in corrispondenza del quale i farmaci assorbiti a livello intestinale sono sottoposti al primo passaggio epatico, e quindi a tutta una serie di biotrasformazioni che ne modificano la composizione.
• Eliminazione: lo smaltimento/escrezione del farmaco, operata principalmente dal rene che filtra grandi quantità di sangue. Il glomerulo renale infatti filtra il farmaco in forma libera che viene concentrato nella preurina. Tuttavia esistono anche dei sistemi che recuperano il farmaco, altrimenti tutto il farmaco andrebbe eliminato con le urine.

La curva farmacocinetica permette di descrivere l’andamento della concentrazione somministrata di farmaco nel torrente ematico, e quindi di monitorare la concentrazione plasmatica nel tempo: in ordinata c’è la concentrazione plasmatica e in ascissa il tempo.

Solitamente questa attesta la presenza di un “lag time/tempo di latenza” che precede l’aumento della concentrazione plasmatica del farmaco ed è determinato dal tempo necessario all’assorbimento del farmaco (cioè il tempo che impiega per esempio la compressa a sciogliersi ed a liberare il principio attivo che passa attraverso le membrane per giungere al torrente circolatorio). Questa è la ragione per la quale l'inizio della curva non corrisponde quasi mai al tempo zero (T0). Il lag time dipende quindi dalla forma farmaceutica del farmaco.

A seguito di questo iniziale periodo di latenza la concentrazione aumenta sino a raggiungere una concentrazione massima importante da conoscere perché ci dice se siamo entro la finestra terapeutica o se è stata superata. Ed a tal proposito è importante anche rilevare il valore di Tmax, ovvero è importante individuare il momento in corrispondenza del quale si ha la massima presenza del farmaco a livello del torrente ematico. A questo punto dopo aver raggiunto la concentrazione massima la curva, e con lei quindi la concentrazione plasmatica del farmaco, decresce.

Ma perché la concentrazione del farmaco in circolo diminuisce? Questo avviene per vari motivi: per via dell’eliminazione a livello glomerulare o epatico, per via della sua distribuzione a livello dei diversi tessuti, e per via del metabolismo che ne riduce la quantità in circolo (perché scomponendolo riduce la biodisponibilità nella sua forma originaria). Si definisce invece onset il tempo in corrispondenza del quale il farmaco raggiunge la concentrazione minima efficace nel plasma. Più è stretta questa "finestra terapeutica" cioè la distanza tra la minima dose necessaria a ottenere l'effetto e la massima dose, prima di incorrere in una stato tossico, più il farmaco è da maneggiare con moltissima cura.

La durata dell'azione del farmaco è dipendente dalla permanenza del farmaco nel range terapeutico e questo molto spesso è indicato da un parametro farmacocinetico che sarà l'emivita ossia il tempo di dimezzamento, il tempo nel quale la concentrazione massima si dimezza.

Fasi di sviluppo di un farmaco

La farmacocinetica di un farmaco viene indagata durante quello che è il processo di sviluppo di un farmaco che procede attraverso:

1. Fase preclinica in vitro (cellule), in silico ed in vivo (animali). Oggi i farmaci vengono testati su tre specie tra le quali viene anche incluso un lagomorfo (coniglio). Prima lo studio per lo sviluppo di un farmaco prevedeva la sperimentazione solo nei roditori, ma ci si rese conto che in alcuni casi i farmaci potevano determinare effetti differenti nell’uomo, e questo per via delle differenze a carico delle vie metaboliche di uomini e roditori. Questo fu il caso del talidomide, farmaco utilizzato negli anni 60 come antiemetico in gravidanza, che approvato dagli studi sui roditori nell'organismo umano aveva determinato gravi effetti negativi causando moltissimi casi di focomelia.
2. Fase clinica che comprende:
   • Fase 1 che consiste nella prima somministrazione della nuova molecola all’uomo. In questa fase la molecola viene somministrata a volontari sani (spesso giovani) che non hanno patologie allo scopo di osservare e monitorare il comportamento della molecola all’interno dell’organismo umano, e quindi in altre parole la sua farmacocinetica. La farmacocinetica molto spesso è negativa perché non abbiamo concentrazioni plasmatiche rilevanti, non abbiamo concentrazione al sito di applicazione rilevanti, la molecola non ha un profilo di distruzione favorevole nell'ambiente acquoso e quindi a livello plasmatico, per esempio, non si scioglie, dando embolie ecc, insomma possiamo andare incontro a effetti che non sono quelli desiderati, per cui la molecola viene accantonata. Il profilo farmacocinetico è molto spesso quello che determina il fallimento degli studi clinici nelle fasi dello sviluppo del farmaco. Quando la farmacocinetica è favorevole si passa alla fase successiva.
   • Fase 2 prevede la somministrazione del farmaco a una piccola coorte di individui malati al fine di attestare la presenza di un effetto farmacologico positivo in presenza della somministrazione del farmaco, e di valutarne la sicurezza monitorando gli eventuali effetti indesiderati prodotti.
   • Fase 3 coinvolge un gruppo molto più numeroso di pazienti sui quali viene controllato che vengano rispettati i requisiti di efficacia del farmaco (quindi la sua utilità in merito alla risoluzione della patologia e la sua sicurezza).
   • Fase 4 post-marketing consiste nella sorveglianza degli effetti di un farmaco dopo che questo è stato approvato e messo in commercio. Il farmaco viene presentato all'agenzia regolatoria come l'agenzia Europea E.M.A che ha una procedura centralizzata per l'approvazione di farmaci oppure ci sono delle procedure locali perché ogni stato ha le proprie agenzie (noi abbiamo l'AIFA). Tutti questi dati vengono esaminati e il farmaco riceve un’autorizzazione per l'immissione in commercio per quella tale indicazione, quindi non si può utilizzare il farmaco che mostra un'attività per un'altra indicazione, questo si chiama uso "off label" ed è regolato da determinati requisiti. Posto il caso che un farmaco che abbiamo studiato viene autorizzato per l'immissione in commercio dalla AIFA o EMA, viene messo in vendita e che cosa succede nella popolazione reale? La popolazione generale è una popolazione mista nella quale abbiamo classi di età diverse, composizione di massa corporea differenti, abbiamo polimorfismi genici differenti e quindi vedremo come sarà importante nel determinare la variabilità dell’effetto del farmaco nella popolazione per esempio il polimorfismo di enzimi epatici.

Assorbimento

Per assorbimento si intende il processo che porta il farmaco dal sito di somministrazione al torrente circolatorio. L'assorbimento non è sempre presente, c'è un'eccezione che è quella nella quale il farmaco viene somministrato direttamente per via endovenosa.

Osserviamo le curve farmacocinetiche di un farmaco somministrato attraverso diverse vie:

• La curva dell’assorbimento per via orale è “stondata”, ha picchi poco elevati ed è quella che spesso ha una ampiezza superiore, quindi il farmaco arriva nel torrente circolatorio con picchi poco alti ma che spesso perdurano per più tempo.
• La curva dell’assorbimento per via endovenosa non presenta il tipico lag time iniziale, parte subito dal massimo per poi scendere in maniera esponenziale a causa del metabolismo, l'eliminazione e la distribuzione.
• La curva dell’assorbimento per via intramuscolare è più rapida e porta in circolo il farmaco in maniera più sostenuta. Qui il farmaco si trova a livello dell'interstizio e deve attraversare per esempio poche membrane per arrivare al torrente circolatorio.

Questa è una differenza importantissima tra le vie parenterali, come la via intramuscolare, e la via orale, perché come già detto, attraverso la via orale il farmaco viene assorbito a livello del piccolo intestino, deve attraversare il fegato che lo rimaneggia per poi arrivare alla circolazione sistemica generale, quindi una quota di farmaco viene metabolizzata, viene eliminata, non è più la stessa molecola, per questo vediamo altezza di picco differente tra la via parenterale (che non va incontro a metabolismo di primo passaggio epatico) e la via orale che invece è vessata dal primo passaggio epatico che brucia una quota di farmaco, molto spesso ma non sempre.

Altre vie sono ad esempio la via inalatoria, attraverso la quale il farmaco raggiunge il circolo attraverso il polmone, questa non prevede primo passaggio epatico e quindi dà concentrazioni plasmatiche più elevate. Un'importante distinzione che dobbiamo fare per quanto riguarda la trattazione delle vie di somministrazione riguarda il passaggio attraverso il tratto digerente che permette di distinguere le vie di somministrazione in:

• Vie enterali: via orale, via sublinguale, via boccale e via rettale.
• Vie parenterali: via endovenosa, via intramuscolare, via sottocutanea.

Un’altra classificazione è questa:

• Vie sistemiche: farmaco che agisce su bersagli distanti dalla sede di somministrazione.
• Vie topiche: farmaco che agisce localmente nella sede di somministrazione.

Per quanto riguarda la via sistemica la scegliamo quando vogliamo un effetto a livello di tutto l'organismo mentre la via topica la scegliamo quando vogliamo un effetto che sia in qualche modo confinato a una certa regione. L'effetto topico e l'effetto sistemico dipendono non solo dalla sede di somministrazione ma dipendono spesso dalla molecola e dal suo veicolo. Un esempio classico sono i farmaci antinfiammatori steroidei, cioè i glucocorticoidi molto ben assorbiti anche quando somministrati per via topica: se somministriamo un glucocorticoide, un farmaco antinfiammatorio steroideo per via inalatoria a un soggetto che soffre di asma bronchiale, a seconda della molecola che scegliamo, possiamo avere un effetto che è confinato alle vie aeree o possiamo avere un assorbimento importante a livello sistemico, quindi avere una pletora di effetti indesiderati perché i glucocorticoidi agiscono su numerosissimi tessuti, citotipi e componenti del nostro organismo. Quindi la stessa via di somministrazione non possiamo considerarla come topica o sistemica, a parte chiaramente la via parenterale come la somministrazione endovenosa che è chiaro che è una via sistemica e non topica.

Molto spesso l'effetto sistemico-topico dipende da numerosi fattori, ad esempio gli anestetici locali che vorremmo utilizzare per un effetto regionale (topico) in realtà potrebbero avere effetti indesiderati sistemici e quindi per limitare questo tipo di effetto molto spesso somministriamo/affianchiamo alla somministrazione del nostro anestetico locale (lidocaina), un agente vasocostrittore che impedisce al farmaco di andare nella circolazione generale: l'adrenalina. L'adrenalina è un vasocostrittore che chiude il circolo e ci permette di mantenere la nostra lidocaina (anestetico) lì dove l'abbiamo iniettata, ossia nell'interstizio dell'area che abbiamo preso in considerazione, senza portarla in circolo anche perché ricordiamoci che gli anestetici locali (lidocaina) hanno delle proprietà vasodilatatorie intrinseche quindi quando li somministriamo per avere un effetto lì dove ci serve vasodilatano il circolo e questo favorisce il loro assorbimento sistemico. Una volta che il farmaco raggiunge il torrente ematico esistono diverse modalità di assorbimento tramite le quali ha luogo l’internalizzazione del farmaco all’interno della cellula:

• Diffusione semplice: processo passivo in cui la molecola attraversa la membrana secondo la legge di Fick, non richiede energia, va secondo gradiente ed è più facile per le molecole lipofile che riescono a sciogliersi e attraversare il doppio strato fosfolipidico. Una molecola troppo lipofila rimarrebbe intrappolata nella membrana e non si porterebbe nel citosol, ragione per la quale è importante per la molecola di farmaco che ci sia un optimum di lipofilia e idrofilia per poter attraversare la membrana, avere anche una certa affinità per il mezzo acquoso e andare avanti. È la modalità più diffusa per le molecole piccole.

La diffusione passiva obbedisce alla legge di Fick: la diffusione è direttamente proporzionale all’area della superficie di assorbimento e al gradiente di concentrazione (in quanto è un trasporto passivo quindi va secondo gradiente) e inversamente proporzionale allo spessore. Inoltre sono importanti nel determinismo della diffusione attraverso la membrana la lipofilia della molecola, espressa dal suo coefficiente di ripartizione, e la sua dimensione. La legge di Fick può essere espressa anche in termini di flusso molare, inversamente proporzionale allo spessore della membrana, direttamente proporzionale alla differenza di concentrazione (gradiente), all’area della superficie assorbente e al coefficiente di diffusione che prende in considerazione la lipofilia del farmaco ovvero il coefficiente di ripartizione. Questo è specifico per ogni molecola ed esprime il rapporto tra lipofilo e idrofilo, così da dare informazioni su quanto farmaco inserito in una miscela o sostanza lipofila e acqua è nella fase lipofila e quanto idrofila. Il coefficiente di ripartizione può cambiare perché le molecole hanno spesso caratteristiche acido base come gruppi carbossilici, gruppi amminici e a seconda del pH del mezzo si possono ionizzare.

Considerando ad esempio un acido debole generico HA: la forma indissociata è quella che attraversa la membrana perché non ha una carica, A- invece ha una carica e non può passare la membrana. Se l’acido HA con pKa uguale a 4.4 si trova nel plasma dove il pH è 7.4 avrà tendenza a dissociarsi e perdere il suo protone; mentre se si trova nell’ambiente gastrico molto acido con pH 1.4 l’equilibrio è spostato.