Farmacognosia

Farmacognosia

Prof. Ferri Anna Pasinelli

Sommario

• 1. Lezione introduttiva ................................................................................................................................ 2
• 2. Concetti generali ...................................................................................................................................... 8
• 3. Scoperta e sviluppo dei farmaci .......................................................................................................... 15
• 4. Recettori ................................................................................................................................................... 31
• 5. Recettori ad attività intrinsica .......................................................................................................... 38
• 6. Antagonismo tra farmaci .................................................................................................................... 45
• 7. Assorbimento e distribuzione .............................................................................................................. 51
• 8. Metabolismo e biotrasformazione .................................................................................................... 74
• 9. Interazione tra farmaci ........................................................................................................................ 92
• 10. Modelli matematici ............................................................................................................................ 107
• 11. Farmaci equivalenti ........................................................................................................................... 124
• 12. Farmacognosia generale ................................................................................................................. 150
• 13. Sistema cardiovascolare .................................................................................................................. 153
• 14. Colesterolo .......................................................................................................................................... 168
• 15. Sindrome metabolica ......................................................................................................................... 177
• 16. Trattamento della gotta ................................................................................................................. 190
• 17. Fegato .................................................................................................................................................... 194
• 18. Diuretici ................................................................................................................................................. 197
• 19. Stipsi e diarrea ..................................................................................................................................... 198
• 20. Dispepsia ................................................................................................................................................. 211
• 21. Ulcera .................................................................................................................................................... 215
• 22. Ansia e depressione ............................................................................................................................. 218

1. Lezione introduttiva

Corso di 8 crediti. Libro Fitoterapia, impiego razionale delle droghe vegetali, Izzo. Lezioni caricate su Moodle anche fuori orario.

Programma

Farmacodinamica. Regolazione della risposta recettoriale. Agonisti e antagonisti. Valutazione quantitativa dell’interazione agonista-recettore. Affinità e attività. Curve concentrazione-risposta e curve dose-risposta. Agonista puro, parziale o inverso. Antagonismo competitivo, non competitivo, funzionale. Curve dose-risposta in una popolazione: istogramma delle frequenze e curva cumulativa. DE50, DL50, indice terapeutico, margine di sicurezza, NNT, rapporto rischio-beneficio, rapporto costo-beneficio.

Farmacocinetica. Vie di somministrazione. Effetto di primo passaggio. Ricircolo entero-epatico. Distribuzione: volume apparente, proteine plasmatiche. Trasportatori di captazione e efflusso. Metabolismo: reazioni di fase I e II, citocromi P450, polimorfismi genetici, reazioni di bioattivazione, induzione e inibizione enzimatiche. Vie di eliminazione renale e biliare. Clearance. Biodisponibilità e bioequivalenza. Intervallo terapeutico. Emivita (T1/2). Modelli cinetici. Farmacocinetica di anticorpi monoclonali. Variabilità nella risposta dei farmaci: nel singolo e nella popolazione, fattori prevedibili e non. La segnalazione di ADR. Lo studio di un nuovo farmaco, dalla fase uno alla quattro.

Farmacognosia. Studio delle proprietà farmacologiche dei componenti attivi e loro utilizzo.

• Droghe vegetali come fitoterapici. SCV e metabolismo. Crataegus laevigata, Salvia miltiorrhiza, Allium sativum, Olea europaea, Hamamelis virginiana, Aesculus hippocastanum, Ruscus aculeatus, Melilotus officinalis, Commiphora mukul (gomma guggul), Cynara scolymus, Monascus purpureus, Trigonella foenum graecum, Silybum marianum, Cyamopsis tetragonolobus (gomma guar), Plantago psyllium, Citrus aurantium, Paullinia cupana, Garcinia cambogia, Fucus vesiculosus.
• SGI. Cetraria islandica, Althaea officinalis, Malva sylvestris, Linum usitatissumum, Acacia senegal, Astragalus gummifer, Gentiana lutea, Cinchona ssp, Artemisia absinthium, Pimpinella anisum, Illicium verum, Foeniculum vulgare, Glycyrrhiza glabra, Fraxinus ornus, Rheum officinalis, Rhamnus spp, Cassia spp, Aloe spp, Ricinus communis (olio).
• SNC. Piper methysticum, Valeriana officinalis, Matricaria recutita, Anthemisis nobilis, Melissa officinalis, Eschscoltzia californica, Humulus lupulus, Lavandula angustifolia, Passiflora incarnata, Hypericum perforatum, Crocus sativus, Ginkgo biloba, Salvia officinalis. Adattogene e immunostimolanti: Panax ginseng, Eleutherococcus senticosus, Uncaria tormentosa, Echinaceae spp.
• Droghe vegetali con principi attivi ad elevata attività. Digitalis spp, Strophantus spp, Papaver somniferum, Atropa belladonna, Erythroxylum coca, Physostigma venenosum, Curaro, Ipecacuana, Rauwolfia serpentina, Ephedra sinica, Claviceps purpurea, Cannabis sativa, Catharanthus roseus, Colchicum autumnale, Taxus spp, Podophyllum peltatum.

Esame. Esame scritto con tre domande: due di farmacologia generale, una farmacognosia. Un’ora e mezza. Lui prepara una lista di domande che coprono tutto il corso. Le domande saranno tra di queste. Causa Covid esame orale. Solitamente a fine dicembre pre appello.

Concetti generali di farmacologia

Farmacologia deriva da Pharmakon che significa principio attivo, quindi rimedio ma anche veleno. Farmaco è una sostanza capace di provocare in un organismo modificazioni funzionali mediante un’azione chimica o fisica. La farmacologia è la scienza che studia i farmaci e le interazioni reciproche fra questo e gli organismi viventi.

I farmaci biologici sono quelli più innovativi. Un medicinale biologico è quello che contiene una o più sostanze attive derivata da una fonte biologica. Alcune di queste sostanze attive possono essere già presenti nell’organismo umano ad esempio proteine come l’insulina, l’ormone della crescita e l’eritropoietina. I medicinali biologici sono molecole più grandi e più complesse rispetto ai medicinali non biologici. Soltanto gli organismi viventi sono in grado di riprodurre tale complessità.

Paracelso nel 1492 intuì che le sostanze sono veleni, per cui non esiste nulla che sia privo di proprietà velenose. È solo la dose che fa la differenza. Egli inoltre rifiutò l’insegnamento tradizionale della medicina, dando vita a una nuova disciplina, la iatrochimica, basata sulla cura delle malattie attraverso l’uso di sostanze minerali.

Un farmaco è quindi ogni sostanza capace di provocare in un organismo modificazioni funzionali mediante un’azione chimica o fisica. La scoperta di nuovi farmaci è conseguenza sia del progresso tecnologico e scientifico, sia degli enormi investimenti in ricerca da parte delle industrie farmaceutiche e di avanzamento delle conoscenze scientifiche da parte di organi accademici.

Negli anni 80 sono iniziati a essere scoperti i farmaci biologici come l’insulina. Al giorno d’oggi la scoperta di nuovi farmaci avviene in parallelo con l’emergere delle conoscenze sulla patogenesi e sul ciclo vitale del virus. L’aumento dell’aspettativa di vita è dovuta all’inserimento dei farmaci. Si ha però problemi a sviluppare nuovi farmaci perché i costi sono elevati, i tempi sono molto lunghi (10-12 anni). Inoltre molti farmaci, il 70%, falliscono nelle fasi finali dello sviluppo (soprattutto in oncologia), falliscono in fase 3. Se un farmaco fallisce in fase così avanzata si rischia maggiormente in soldi, mentre se un farmaco fallisce nelle prime fasi le perdite non sono enormi. Un farmaco solitamente fallisce per problemi di sicurezza, quali per esempio effetti collaterali, per scarsa efficacia o per economia: molto spesso nonostante il farmaco sia buono non viene commercializzato per una questione economica. Sostanzialmente la ditta non potrà mai recuperare le spese del farmaco con la sua commercializzazione.

La farmacologia analizza i meccanismi generali che sottendono all’azione dei farmaci. Si divide in farmacocinetica e farmacodinamica. La farmacocinetica è la scienza che studia ciò che il corpo fa al farmaco.

Farmacocinetica

La farmacodinamica è la scienza che studia ciò che il farmaco fa al corpo. La si distingue in:

• Assorbimento: si può somministrare per via orale, inalatoria, sotto cutanea, intra muscolo. Tutti questi prevedono il passaggio del farmaco dal plasma al sangue. La via endovenosa invece non prevede assorbimento perché il farmaco va direttamente nel circolo sanguigno.
• Distribuzione: avviene la distribuzione in vari organi e tessuti dove andrà poi ad agire.
• Metabolismo: l’organismo attiva una serie di meccanismi per eliminare il farmaco. Solitamente è il fegato che con i suoi enzimi trasformano chimicamente il farmaco rendendolo più idrofilo, e quindi più solubile nei liquidi.
• Eliminazione: avviene o per via biliare ritrovandolo nelle feci o per via renale ritrovandolo nelle urine. Il farmaco biologico invece ha una via di eliminazione completamente diversa.

Questi quattro fattori devono coesistere: un farmaco può essere molto buono ed efficace ma se non viene ben assorbito non serve a nulla. Un buon farmaco è un farmaco che ha una buona farmacocinetica.

Il farmacocinetista esegue gli studi di fase clinica 1: prende il farmaco, lo dà nella forma farmaceutica adeguata e va a seguire il percorso del farmaco nell’organismo. L’unica cosa che il farmacocinetista ha a disposizioni per le sue analisi è il plasma del paziente. Una volta somministrato il farmaco, il farmacocinetista ha a disposizione il plasma del paziente a diversi tempi e dal plasma può misurare la concentrazione del farmaco ed eventualmente anche i metaboliti dello stesso farmaco. Solitamente si segue l’iter del farmaco in fase 1 per circa 24 ore, in alcuni casi 72 ore ma dipende da quanto farmaco rimane nell’organismo. In linea di massima in un giorno si è eliminato comunque quasi tutto il farmaco. Quindi, una volta che abbiamo superato questa fase di assorbimento, una quota di farmaco raggiunge il sangue.

Una volta giunto nel sangue, il farmaco, per raggiungere il bersaglio di azione, si lega alle proteine plasmatiche, in particolare all’albumina. La maggior parte del farmaco solitamente è legato, ci sono farmaci che si legano fino al 99% alle proteine plasmatiche. Quello che a noi interessa in realtà è la percentuale di farmaco libero perché è lui che poi sarà in grado di diffondere nei diversi tessuti per andare ad esercitare la sua attività farmacologica. Un farmaco tende ad essere in grado di diffondere dappertutto, però non in maniera omogenea, infatti certi organi tenderanno a prenderne di più mentre altri a prenderne di meno. La cosa importante però è che il farmaco raggiunga il tessuto che noi vogliamo che vada a colpire. In alcuni casi è proprio il sangue il nostro bersaglio, quindi noi non vogliamo che il farmaco diffonda; pur non avendo necessità che esso diffonda esso diffonderà comunque.

La diffusione non dipende esclusivamente dalle proprietà chimico fisiche del composto ma ci sono delle proteine (trasportatori) che sono in grado di prendere il farmaco e di veicolarlo nell’interstizio. Una parte del farmaco andrà, principalmente, al fegato e verrà metabolizzata cioè bio trasformata.

C’è poi la fase di eliminazione in cui sia il farmaco in sé che il farmaco bio trasformato verranno eliminati per lo più tramite due vie: attraverso il fegato con le feci e tramite i reni con le urine. Queste caratteristiche però sono comuni solo ai farmaci classici ma non ai farmaci biotecnologici che hanno una via di eliminazione totalmente diversa. Contrariamente a quanto detto in precedenza, in fase clinica 1, il farmacocinetista ha a disposizione, oltre al plasma, anche le feci e le urine, infatti, una delle prime cose che si fa è marcare radioattivamente il farmaco con deuterio per poi andare a vedere dove viene metabolizzato così da sapere quanto farmaco è andato a finire nelle feci e quanto nelle urine. Perché è importante saperlo? Perché se ad esempio un farmaco è eliminato dal fegato mi posso porre il problema che un paziente con deficit epatico potrebbe non essere più in grado di eliminare quel farmaco, per questo dovrò allora abbassare il dosaggio altrimenti si accumula nell’organismo. Lo stesso vale se un farmaco con prevalente eliminazione renale è somministrato ad un paziente con problemi ai reni. Inoltre mi serve per capire ogni quanto somministrare il farmaco (se un farmaco viene somministrato ogni 6 ore e un altro ogni 12 ore dipende da quanto velocemente è eliminato dall’organismo, altrimenti si accumula). Queste sono le analisi che si fanno in fase 1 di sviluppo su volontari sani.

La farmacocinetica mi dice dove va a finire il farmaco nell’organismo e la farmacodinamica mi dice come agisce il farmaco; sarà quindi la relazione tra la concentrazione del farmaco e il suo effetto.

Farmacodinamica

È invece ciò che il farmaco fa all’organismo. Il farmaco modifica delle attività che già ci sono nel nostro organismo. Sostanzialmente modula le attività creando degli attivatori o degli inibitori per:

• Recettori
• Canali ionici
• Enzimi
• Sistemi immunitari

Devo quindi avere una molecola efficace con una buona farmacocinetica ma mi serve anche una certa dose che mi permetta di raggiungere il sito di azione. Raramente un farmaco si somministra al sito di azione, ma deve raggiungere in dose adeguata il sito di azione. La farmacocinetica è dalla somministrazione al sito di azione, poi ha inizio la farmacodinamica. Il farmacocinetista deve analizzare il profilo della concentrazione del farmaco nel plasma nel tempo.

Appena il farmaco viene assunto la concentrazione a livello intestinale, ovvero nel tempo zero, sarà elevatissima mentre la concentrazione nel plasma è zero perché ci vuole tempo prima che il farmaco venga assorbito. Con il passare del tempo la quantità di farmaco che trovo nell’intestino diminuisce fino ad arrivare allo zero. A livello del plasma invece la concentrazione aumenta piano piano fino ad arrivare ad una fase di plateau (concentrazione massima) per poi riscendere. Questa curva è la risultante di due eventi: il primo è l’assorbimento (la concentrazione aumenta) e l’altro è l’eliminazione (la concentrazione diminuisce). Se invece andassimo a misurare nelle feci o nelle urine vedremmo che al tempo zero la concentrazione del farmaco è nulla ma con il passare del tempo questa aumenta.

La curva numero 2 è quella ideale in quanto si supera la minima concentrazione efficace (altrimenti non si avrebbe effetto come nella 3) ma non superare la concentrazione massima (altrimenti si avrebbe effetto tossico come nella 1).

Come faccio a sapere se la concentrazione plasmatica è idonea o no? Per esserlo bisogna superare la soglia di efficacia minima cioè la concentrazione minima di farmaco che devo raggiungere nel plasma affinché si inizia ad avere un effetto farmacologico. Questo valore è indice della potenza del farmaco: se un farmaco è molto potente esso sarà attivo anche a basse concentrazioni. Aumentando la concentrazione del farmaco quindi ho un aumento dell’efficacia ma bisogna prestare attenzione a non superare la concentrazione massima non tossica perché se viene superata si va in contro agli effetti collaterali. Ecco perché è importante prendere il farmaco nella dose corretta e ad intervalli corretti.

La finestra terapeutica può essere più o meno larga in base al farmaco; più la finestra è ampia più il farmaco è sicuro. Se la finestra è piccola basta poco per andare in contro a tossicità. Ogni farmaco è dotato di una propria finestra terapeutica, un suo indice terapeutico.

L’indice terapeutico è il rapporto tra la dose tossica che determina un effetto collaterale nel 50% dei pazienti trattati sulla dose efficace nel 50% dei pazienti. Anche se io do la stessa dose di farmaco a 100 pazienti non tutti reagiscono allo stesso modo. DT50 è la dose che mi porterà ad effetti collaterali nella metà dei pazienti. Se le due dosi sono molto diverse l’una dall’altra avrò un elevato indice terapeutico e quindi un farmaco sicuro. Maggiore è l’indice terapeutico più il farmaco è maneggevole.

50 : 50

L’indice terapeutico non rappresenta la val