Farmaci SNA

Introduzione alla farmacologia del SNA

Trasmissione chimica

Nel sistema nervoso la trasmissione dell'informazione nervosa è operata da neurotrasmettitori, sostanze che vengono chiamate e che sono riversati negli spazi sinaptici e si legano ad un recettore specifico della cellula post-sinaptica attivandola o inibendola.

Utilizzando farmaci che riproducono o bloccano l’azione dei neurotrasmettitori è possibile modificare in maniera selettiva molte funzioni autonome.

Anatomia del SNA

Il SNA origina dai nuclei del SNC che emettono fibre pregangliari efferenti che terminano nei gangli motori.

Sistema ortosimpatico

Il sistema ortosimpatico ha i suoi nuclei a livello del midollo spinale toracico e lombare (SNA “toracolombare”) e le fibre pregangliari attraversano i nervi spinali toracici e lombari, sono:

• Più fibre pregangliari brevi che terminano nei gangli delle catene paravertebrali.
• Alcune fibre gangliari lunghe che terminano nei gangli prevertebrali (superficie ventrale aorta).

Da tali gangli si dipartono le fibre postgangliari che arrivano ai loro bersagli.

Sistema parasimpatico

Il sistema parasimpatico ha nuclei a livello craniale e sacrale, e le sue fibre pregangliari viaggiano assieme ai nervi cranici III, VII, IX e X, e la III e IV radice spinale sacrale, per raggiungere:

• Cellule gangliari diffuse soprattutto nella parete degli organi innervati.
• Gangli, ma anche posti nelle immediate vicinanze dell'organo bersaglio.

Sistema nervoso enterico

Il sistema nervoso enterico è una rete di neuroni localizzata nella parete del tratto GI (Plesso sottomucoso di Meissner e mioenterico di Auerbach).

Riceve:

• Fibre pregangliari del parasimpatico.
• Fibre dell'ortosimpatico che inviano impulsi motori modulatori (il SNE funziona in modo semi-autonomo).
• Fibre sensoriali del lume intestinale, con informazioni chimiche e meccaniche.

Ed integra tutte le informazioni inviando informazioni sensitive al SNC e controllando:

• Motilità intestinale: muscolatura liscia intestinale.
• Secrezione intestinale: cellule secretorie mucosa intestinale.

Morfologia della sinapsi autonoma

Differenze con sinapsi classica.

Sinapsi classica (interneuronale, neuromuscolare): la fibra nervosa termina con piccoli bottoni sinaptici; fessura sinaptica ristretta (sinapsi compatta); effetti rapidi localizzati; liberazione di neurotrasmettitore in maggiori quantità e su un'area minore.

Sinapsi autonoma: le fibre postgangliari terminano con catene di varicosità; le fessure sinaptiche sono più larghe; effetti con latenza di insorgenza più lunga, prodotti dall'attivazione di molte cellule effettrici; azione lenta e delocalizzata; liberazione di neurotrasmettitore in minori quantità e su un'area maggiore.

Neurotrasmettitori del SNA

• Tutte le fibre pregangliari utilizzano acetilcolina (Ach) come mediatore, indifferentemente dal fatto di appartenere al sistema simpatico o parasimpatico.
• La maggior parte delle fibre postgangliari parasimpatiche, e alcune simpatiche colinergiche, sono colinergiche.
• La maggior parte delle fibre postgangliari ortosimpatiche utilizzano noradrenalina, ma alcune di esse utilizzano anche dopamina.

Fibre colinergiche

Fibre colinergiche (Acetilcolina):

• Tutte le fibre pregangliari autonome.
• Fibre motrici somatiche.
• Quasi tutte le fibre efferenti che partono dal SNC.
• Maggior parte delle fibre postgangliari parasimpatiche.
• Alcune fibre postgangliari simpatiche.

Fibre noradrenergiche

Fibre noradrenergiche (Noradrenalina):

• Maggior parte delle fibre postgangliari simpatiche.
• Cellule della midollare surrenalica, embriologicamente analoghe a fibre postgangliari simpatiche.

La maggior parte dei nervi autonomi rilascia contemporaneamente:

• Neurotrasmettitori primari.
• Cotrasmettitori.

Il “ciclo vitale” di questi neurotrasmettitori è scandito da diversi passi:

• Sintesi.
• Deposito nei siti di accumulo.
• Rilascio, che provoca l’attivazione recettoriale.
• Termine dell’azione.

Su ognuno dei diversi livelli è possibile agire farmacologicamente per modificare la funzione neurotrasmettitoriale.

Trasmissione colinergica

SNAPs: synaptosome-associated proteins.

VMPs: vesicle-associated membrane proteins.

L’immagine mostra il “ciclo vitale” dell’acetilcolina e la trasmissione colinergica:

• Sintesi dell’Acetilcolina nel citoplasma mediante Colina acetiltransferasi a partire da Acetil-CoA sintetizzata nei mitocondri.
• Colina captata dal liquido extracellulare da parte di un simporto chiamato Trasportatore della colina Na-dipendente, bloccato dall’Emicolinio.
• L’Acetilcolina viene trasportata dal citoplasma nelle vescicole da un antiporto con H⁺ chiamato Trasportatore associato alle vescicole, bloccato dal Vesamicolo.
• Le vescicole sintetizzate nel corpo neuronale sono trasportate nella terminazione neuronale mediante Trasporto assonale.

A livello della terminazione neuronale sono presenti due tipi di vescicole:

• Piccole vescicole chiare contenenti Acetilcolina, 1000/50000 molecole per vescicola.
• Grandi vescicole dense contenenti Cotrasmettitori.

Le piccole vescicole chiare contenenti Acetilcolina sono legate alla superficie interna della membrana terminale mediante l'interazione di proteine SNARE, più numerose; sono presenti al loro interno anche peptidi, ATP e proteoglicani.

Le grandi vescicole dense contenenti Cotrasmettitori sono più lontane dalla superficie interna della membrana terminale e meno numerose.

Le piccole vescicole contengono VAMP, v-SNARE come la Sinaptobrevina, proteine di membrana associate alle vescicole, che hanno la funzione di allineare le vescicole ai siti di rilascio della superficie interna della membrana terminale che contengono SNAP, t-SNARE come la Sintaxina e la SNAP-25, proteine associate al sinaptosoma nervoso.

Il rilascio avviene con meccanismo calcio-dipendente, Canali del Ca voltaggio-dipendenti, che si attiva all'arrivo del potenziale d'azione a livello della terminazione pre-sinaptica, grazie all'interazione delle proteine VAMP e SNAP che indirizzano la vescicola alla fusione con la membrana plasmatica.

Questo processo viene inibito dalla tossina botulinica, che cliva due aminoacidi da una o più proteine coinvolte nella fusione.

L'Acetilcolina liberata nello spazio sinaptico interagisce con i Colinocettori della membrana post-sinaptica e successivamente viene scissa dall'Acetilcolinesterasi in Colina e Acetato (Emivita dell'Acetilcolina breve, frazioni di secondo).

L'Acetilcolinesterasi è presente a livello della membrana post-sinaptica e della glia.

Trasmissione adrenergica

1: Uptake 1 of norepinephrine.

2: Uptake 2 of norepinephrine.

L’immagine mostra il “ciclo vitale” della noradrenalina e la trasmissione noradrenergica.

La sintesi dei neurotrasmettitori catecolaminergici è più complessa di quella dell'Acetilcolina in quanto in base alla sede può dare diversi prodotti finali:

• Noradrenalina nella maggior parte dei neuroni simpatici postgangliari.
• Adrenalina nella midollare surrenalica.
• Dopamina nei neuroni dopaminergici.
• Tyrosine (molecola precursore) is transported into the noradrenergic ending or varicosity by a sodium-dependent carrier.
• Tyrosine is converted to dopamine, which is transported into the vesicle by a carrier VMAT that transports also norepinephrine and other amines into these granules.

La conversione della Tirosina in Dopa è una tappa limitante la velocità di sintesi dei neurotrasmettitori catecolaminergici e può essere inibita dalla Metirosina, un analogo della Tirosina.

Il trasportatore VMAT può essere inibito dalla Reserpina con conseguente depauperimento dei granuli di deposito.

Dopamine is converted to NE in the vesicle by dopamine-hydroxylase.

Release of transmitter occurs when an action potential opens voltage-sensitive calcium channels and increases intracellular calcium. Fusion of vesicles with the surface membrane results in expulsion of norepinephrine and cotransmitters.

Release can be:

• Blocked by drugs such as Guanethidine and Bretylium.
• Improved by Tiramina, Amfetamine ed Efedrina (Simpaticomimetici).

After release, norepinephrine diffuses out of the cleft or is transported into:

• The cytoplasm of the terminal by carrier called NET (Trasportatore della Noradrenalina) (Uptake 1), blocked by Cocaine, Tricyclic antidepressants.
• The postjunctional cell (Uptake 2).

Altri trasportatori della ricaptazione dei neurotrasmettitori sono:

• DAT: ricaptazione di dopamina.
• SERT: ricaptazione di serotonina, anch'esso bersaglio molecolare di alcuni antidepressivi.

Fine della trasmissione noradrenergica:

• Diffusione semplice dal sito recettoriale al plasma (Metabolismo epatico).
• Ricaptazione da parte del NET.

= BIOSYNTHESIS OF CATECHOLAMINES

Cotrasmettitori

All'interno delle vescicole, oltre al neurotrasmettitore principale, sono presenti anche cotrasmettitori, molecole che hanno la funzione di:

• Modulare gli effetti del neurotrasmettitore principale.
• Regolare la trasmissione, più lenta o più veloce.
• Partecipare all'inibizione a feedback.

Sono sostanze neurotrasmettitrici molto importanti nei tessuti effettori autonomi non-colinergici non-adrenergici (NANC) come il tratto GI (SNE), le vie aeree e la vescica, e agiscono come potenti agonisti a livello dei tessuti effettori autonomi.

Alcuni esempi: ATP, Encefaline, VIP, Serotonina, Neuropeptide Y, Sostanza P, Neuroteinsina, Somatostatina, Colecistochinina.

Recettori del SNA

I recettori del SNA vengono detti:

• Adrenergici: legano le catecolamine (adrenalina, noradrenalina, dopamina): Alpha, Beta, Dopaminergici.
• Colinergici: legano l’acetilcolina: Muscarinici, dal nome degli alcaloidi agonisti usati originariamente per la loro identificazione; Nicotinici.

Recettori colinergici

Sono recettori di membrana accoppiati a:

• Proteine G (Recettore metabotropico): Colinocettori muscarinici.
• Canali ionici (Recettore ionotropico): Colinocettori nicotinici.

Recettori muscarinici

Sono costituiti da 7 domini transmembrana.

Vi sono 5 tipi distinti di recettori muscarinici.

• I recettori M1 ("neuronali"): effetti eccitatori, riduzione della conduttanza K; SNC; neuroni periferici; cellule parietali dello stomaco: aumento della secrezione gastrica conseguente a stimolazione vagale.
• I recettori M2 ("cardiaci"): inibitori, aumento della conduttanza K; cuore: inibizione vagale del cuore; terminazioni presinaptiche di neuroni periferici e centrali.
• I recettori M3 ("ghiandolari, muscolatura liscia"): eccitatori; stimolazione della secrezione ghiandolare; contrazione della muscolatura liscia dei visceri.
• I recettori M4 e M5 sono confinati prevalentemente nel SNC, e il loro ruolo funzionale non è stato ancora chiarito completamente.

I membri designati con numero dispari (M1, M3 e M5) agiscono tramite il ciclo dei fosfoinositoli (PI) con secondi messaggeri il Diacilglicerolo e l'Inositolo trifosfato, mentre quelli contraddistinti da numero pari (M2 e M4) agiscono inibendo l'adenilato ciclasi e riducendo pertanto le concentrazioni intracellulari di cAMP.

Recettori nicotinici

Sono costituiti da un polipeptide transmembrana di 5 subunità che forma un canale ionico selettivo.

Si suddividono in:

• Recettori nicotinici di tipo neuronale N.
• I recettori N gangliari: gangli simpatici e parasimpatici; gangli autonomi; cellule secretorie della midollare del surrene; recettori del SNC.
• Recettori nicotinici di tipo muscolare N.
• Placca neuromuscolare delle fibre motrici somatiche.

Viene permesso il flusso di:

• Na, ma anche di Ca in entrata.
• K in uscita.

Regolazione del SNA

Si basa soprattutto sul meccanismo di feedback negativo e si suddivide in:

• Regolazione centrale.
• Regolazione periferica.

Regolazione centrale SNA

• A livello del mesencefalo e del bulbo il SNA è integrato con il sistema endocrino.
• A livello del tronco encefalico e del midollo spinale vi sono numerose interazioni tra il sistema simpatico ed il sistema parasimpatico.

Le fibre sensitive del sistema parasimpatico esercitano un controllo riflesso sull'attività motoria del sistema simpatico a livello di:

• Barocettori carotidei/aortici: riflessi vegetativi che controllano la P arteriosa.
• Parete vescicale.
• Parete intestinale.

Regolazione periferica

• Regolazione pre-sinaptica.
• Regolazione post-sinaptica.

Regolazione pre-sinaptica

La presenza di recettori a livello della membrana pre-sinaptica riduce il rilascio del neurotrasmettitore principale (Meccanismo di retroinibizione pre-sinaptica).

Questi recettori pre-sinaptici possono essere:

• Autorecettori: in genere sono inibitori, ma possono essere anche facilitatori, e rispondono ai neurotrasmettitori rilasciati dalle terminazioni nervose riducendone il rilascio a livello del terminale presinaptico.

In sintesi: la liberazione stessa del neurotrasmettitore può agire come fattore di regolazione della attività sinaptica.

Es: Recettori α2 (Inibitorio su Noradrenalina).

Recettori β (Facilitatorio su Noradrenalina).

• Eterorecettori: legano una serie di sostanze che possono provenire da terminazioni nervose che contraggono sinapsi con il bersaglio e hanno con effetti simili ai precedenti.

Es: A livello del miocardio alcune fibre vagali fanno sinapsi con terminazioni simpatiche.

Regolazione post-sinaptica

A livello post-sinaptico i fenomeni regolatori fanno capo invece ai meccanismi di:

• Modulazione da parte della trasmissione sinaptica.
• Upregolazione e downregolazione.
• Desensibilizzazione recettoriale.
• Modulazione da parte di altri fenomeni.

I meccanismi di upregulation e downregulation, ovvero di aumento e riduzione del numero dei recettori, avvengono in risposta ad una diminuita e ridotta attivazione dei recettori rispettivamente.

Downregulation: l’internalizzazione mediata da ligando che riguarda i recettori ad attività tirosin-chinasica.

Upregulation:

• Supersensibilità da denervazione del tessuto verso gli attivatori di quel tipo di recettore. La denervazione chirurgica causa l'upregulation dei recettori colinergici nicotinici su tutta la superficie della fibra muscolare, non solo a livello della placca motrice.
• Dopo la somministrazione prolungata di Reserpina, che depaupera i depositi di Noradrenalina, causa una mancata attivazione dei recettori post-sinaptici della muscolatura liscia e cardiaca con conseguente aumento della sensibilità.

La desensibilizzazione è spesso il risultato di effetti attivati dal legame ligando-recettore oppure da altri trasmettitori che agiscono sul post-sinaptico.

Ad esempio nelle cellule post-gangliari:

1. In seguito all'interazione ligando-recettore (Recettore colinergico nicotinico) si sviluppa un Potenziale post-sinaptico eccitatorio (EPSP) rapido che evoca un Potenziale d'azione (Spike).
2. Seguito da un Potenziale post-sinaptico inibitorio (IPSP) iperpolarizzante, e quindi desensibilizzante, lento ma di più lunga durata (apertura dei canali K da parte dei recettori muscarinici M2 con possibile partecipazione dell'attivazione dopaminergica).
3. L'IPSP a sua volta è seguito da un piccolo Potenziale post-sinaptico eccitatorio lento (Slow EPSP) (chiusura dei canali K da parte dei recettori muscarinici M1).
4. E infine un EPSP tardivo molto lento (Late, slow EPSP) evocato da peptidi rilasciati da altre fibre.

I potenziali lenti hanno la funzione di modulare la capacità della cellula post-sinaptica a rispondere ad una successiva attività nervosa presinaptica eccitatoria.

Farmaci bloccanti recettori colinergici

Come gli agonisti, anche gli antagonisti colinergici vengono suddivisi in:

• Nicotinici: comprendono bloccanti gangliari e bloccanti della giunzione neuromuscolare.
• Muscarinici: alcuni farmaci nell’ambito dei muscarinici possono avere una selettività ancor più spiccata agendo solo su un tipo di recettore muscarinico, ovvero:
• M1: SNC e neuroni postgangliari simpatici.
• M2: miocardio, muscolo liscio e alcuni siti neuronali.
• M3: cellule ghiandolari e muscolatura liscia.
• M4 ed M5: sono meno importanti e sembra che la loro azione sia più rilevante a livello del SNC piuttosto che nei tessuti periferici.

Antagonisti muscarinici

Questi farmaci vengono a volte chiamati parasimpaticolitici, poiché dovrebbero dare effetti provocati dal blocco della trasmissione parasimpatica, ma poiché alcuni effetti non sono prevedibili è preferibile la definizione di Antimuscarinici.

L’Atropina è il prototipo degli Antimuscarinici, ma vi sono anche:

• Alcaloidi naturali analoghi come la Scopolamina.
• Composti antimuscarinici (semi)sintetici.

Atropina (Iosciamina)

È un alcaloide estere dell'Acido tropico contenente un gruppo amminico terziario.