Farmaci e recettori: il modello chiave-serratura

Il rapporto tra farmaco e recettore

I farmaci interagiscono con le funzioni fisiologiche e patologiche dell'organismo. Nella maggior parte dei casi, per esercitare la propria azione, si legano a strutture molecolari biologiche chiamate recettori. Tra il farmaco e il recettore si instaura un'interazione che può essere di diversa natura e che permette al farmaco di produrre determinati effetti biologici.

Il termine recettore può essere utilizzato in senso specifico, per indicare i recettori propriamente detti, oppure in senso più generale, per comprendere diverse macromolecole biologiche capaci di interagire con i farmaci. Queste strutture non si sono evolute per legare sostanze estranee come i farmaci, ma principalmente per interagire con sostanze endogene, cioè prodotte dall'organismo stesso. Un farmaco può quindi legarsi a proteine, al DNA o ad altre strutture cellulari, che storicamente sono state considerate bersagli farmacologici.

Il legame tra farmaco e recettore può avere una durata variabile. In molti casi, infatti, l'interazione non è irreversibile, caratteristica importante perché un farmaco può produrre effetti terapeutici, ma anche effetti indesiderati o tossici. Un legame permanente non rappresenta necessariamente un vantaggio, poiché potrebbe impedire al bersaglio biologico di svolgere nuovamente la propria funzione.

Il complesso farmaco-recettore

Il concetto di bersaglio farmacologico o recettore fu introdotto da langley agli inizi del secolo scorso, quando le conoscenze sui recettori erano ancora limitate. Lo studioso descrisse l'interazione tra farmaco e recettore attraverso una reazione di equilibrio, nella quale il farmaco libero e il recettore si uniscono formando un complesso.

La reazione può essere rappresentata nel seguente modo:

f + r ⇌ fr

In questa formula, f rappresenta il farmaco, r il recettore e fr il complesso farmaco-recettore. Si tratta di un equilibrio chimico che può spostarsi verso la formazione del complesso oppure verso la separazione dei suoi componenti, in funzione delle condizioni in cui avviene l'interazione.

Il modello chiave-serratura

Per spiegare il legame tra farmaci e recettori sono state formulate diverse teorie. Una delle prime fu proposta da fisher alla fine del diciannovesimo secolo ed è conosciuta come modello chiave-serratura. Secondo questa rappresentazione, il farmaco corrisponde a una chiave, mentre il recettore rappresenta una serratura. Perché avvenga il legame, le caratteristiche strutturali della molecola devono essere compatibili con quelle del bersaglio biologico.

Il modello permette di comprendere il concetto di specificità, secondo cui un farmaco riconosce determinate strutture molecolari grazie alla complementarità delle loro caratteristiche. Tuttavia, questa teoria presenta dei limiti, perché considera la chiave e la serratura come strutture rigide. In realtà, sia il farmaco sia il recettore possiedono una struttura dinamica e possono modificare la propria conformazione durante l'interazione.

Le molecole sono infatti costituite da legami che possono ruotare, consentendo loro di assumere configurazioni differenti. Quando il farmaco entra in contatto con il recettore, per esempio nella tasca di un enzima, le due strutture possono adattarsi reciprocamente grazie alle interazioni che si instaurano tra di esse. Il recettore può quindi accogliere il farmaco in differenti posizioni e il farmaco stesso può modificarne la conformazione.

Il ruolo della chimica farmaceutica

La chimica farmaceutica non può modificare direttamente i recettori prodotti dall'organismo, ma può intervenire sulla struttura chimica dei farmaci per migliorarne l'interazione con il bersaglio biologico. Una volta individuata una molecola capace di legarsi a un determinato recettore, è possibile modificarne la struttura per aumentarne l'efficacia e migliorare le caratteristiche della sua azione.

Una delle proprietà fondamentali è l'affinità, cioè la capacità del farmaco di legarsi al recettore. Le modifiche strutturali della molecola possono influenzare questa proprietà e, di conseguenza, la sua attività biologica.

Per progettare farmaci efficaci è quindi indispensabile conoscere i sistemi biologici e le caratteristiche del bersaglio. In passato, i farmaci venivano spesso progettati senza conoscere in modo approfondito la struttura del recettore, rendendo il processo meno preciso. Oggi, una maggiore conoscenza delle strutture biologiche permette di progettare molecole più adatte al bersaglio desiderato.

Nonostante i progressi, non è possibile prevedere completamente tutte le variazioni conformazionali dei recettori. La loro struttura può essere influenzata non soltanto dal farmaco, ma anche dalle altre molecole presenti nell'ambiente biologico. Di conseguenza, uno stesso recettore può interagire con molecole differenti e non è garantito che una modifica chimica produca esattamente l'effetto desiderato.

Le interazioni tra farmaco e recettore

Il legame tra farmaco e recettore può essere covalente oppure dipendere da interazioni più deboli. Il legame covalente è particolarmente forte e presenta un'energia di legame indicata negli appunti come pari a circa 150 kcal per mole. Quando un farmaco stabilisce questo tipo di legame con il recettore, può determinarne un blocco prolungato o irreversibile.

In questa situazione, il recettore non può riprendere immediatamente la propria funzione, perché il farmaco rimane legato alla struttura biologica. L'effetto può persistere fino a quando l'organismo non produce nuovi recettori funzionanti. Per questo motivo, il blocco irreversibile non è sempre vantaggioso e può essere associato a effetti indesiderati importanti.

Un esempio è rappresentato dalla fenossibenzammina, che blocca irreversibilmente i recettori adrenergici e presenta una lunga durata d'azione. Anche alcune sostanze organofosforiche utilizzate come fitofarmaci possono inibire irreversibilmente l'acetilcolinesterasi degli insetti. Queste sostanze possono tuttavia interferire anche con l'enzima presente nell'organismo umano, provocando effetti tossici. Alcuni agenti nervini, come il sarin e il tabun, agiscono attraverso l'inibizione dell'acetilcolinesterasi e possono causare conseguenze gravissime, fino alla morte.

Nella maggior parte dei casi, i farmaci interagiscono con i propri bersagli attraverso legami non covalenti. Queste interazioni sono generalmente più deboli e comprendono il legame ionico, il legame a idrogeno, le interazioni tra cationi e sistemi aromatici, le interazioni dipolo-dipolo, le interazioni a trasferimento di carica e le interazioni idrofobiche. Anche le caratteristiche steriche delle molecole influenzano il modo in cui il farmaco si inserisce nel recettore.

Il legame ionico

Il legame ionico si forma quando due gruppi presentano cariche elettriche opposte, una positiva e una negativa, che si attraggono reciprocamente. Negli appunti viene indicata un'energia di circa 20 kJ per mole, inferiore a quella di un legame covalente. Le cariche coinvolte possono derivare anche dalla ionizzazione di acidi o basi deboli, la cui forma neutra o ionizzata dipende dalle caratteristiche dell'ambiente in cui si trovano.

Il legame a idrogeno

Il legame a idrogeno si instaura tra un gruppo donatore, contenente un atomo di idrogeno legato a un eteroatomo, e un gruppo accettore dotato di doppietti elettronici disponibili. Tra i gruppi donatori si possono trovare quelli contenenti ossigeno, zolfo o azoto, mentre tra gli accettori sono comuni gruppi contenenti ossigeno e azoto.

Uno stesso gruppo può, in determinate condizioni, comportarsi sia da donatore sia da accettore. La forza di questa interazione dipende anche dall'ambiente chimico e dalla presenza di cariche elettriche. Quando sono coinvolti gruppi carichi, il legame a idrogeno può diventare più forte e assumere caratteristiche intermedie tra quelle del legame ionico e del legame a idrogeno convenzionale.

Il legame di coordinazione con gli ioni metallici

Molte macromolecole biologiche contengono componenti inorganiche, come metalli o ioni metallici, che possono partecipare alle interazioni con i farmaci. Il legame di coordinazione si forma quando il farmaco dona un doppietto elettronico a uno ione metallico dotato di orbitali disponibili.

Gli atomi di azoto e di zolfo, così come alcuni gruppi contenenti ossigeno, possono fornire i doppietti elettronici necessari. Anche i gruppi carbossilici possono partecipare a queste interazioni, come avviene nel caso dell'edta, una molecola capace di legare gli ioni metallici attraverso diversi atomi donatori.

Tra i metalli presenti negli enzimi, il ferro e il magnesio rivestono un ruolo importante. La forza dei legami di coordinazione dipende anche dalle condizioni ambientali, compreso il ph. Un esempio è il miconazolo, un farmaco antifungino che inibisce l'enzima lanosterolo 14-alfa-demetilasi. L'interazione coinvolge l'azoto imidazolico del farmaco e il ferro del gruppo eme dell'enzima, interferendo con la sintesi di componenti essenziali della membrana fungina.

Le interazioni tra cationi e sistemi aromatici

Le interazioni tra cationi e sistemi aromatici, indicate anche come interazioni catione-π, coinvolgono un gruppo carico positivamente e un sistema elettronico aromatico. Un esempio è rappresentato dai gruppi contenenti azoto quaternario, presenti in alcuni derivati sintetici dell'acetilcolina, che possono interagire con residui amminoacidici aromatici del recettore.

Tra questi amminoacidi si trovano la tirosina e la fenilalanina. I loro anelli aromatici possono favorire l'attrazione elettrostatica nei confronti del gruppo positivo del farmaco, contribuendo alla stabilizzazione del complesso farmaco-recettore.

Le interazioni dipolo-dipolo

Le interazioni dipolo-dipolo si verificano tra molecole o gruppi che presentano legami polarizzati, dovuti alla diversa elettronegatività degli atomi coinvolti. In queste situazioni si formano regioni con cariche parzialmente positive e negative, che possono attrarsi o respingersi a seconda del loro orientamento e della distanza reciproca.

Queste interazioni sono generalmente più deboli rispetto al legame ionico. Perché si produca un'interazione attrattiva, i dipoli devono essere sufficientemente vicini e orientati in modo favorevole. Al contrario, un orientamento sfavorevole può determinare una repulsione. Anche le interazioni repulsive possono influenzare il comportamento delle macromolecole biologiche, modificando la disposizione delle strutture e favorendo, indirettamente, altre interazioni attrattive.

Le interazioni a trasferimento di carica

Le interazioni a trasferimento di carica, associate in alcuni casi al fenomeno del pi-stacking, coinvolgono spesso anelli aromatici caratterizzati da differenti proprietà elettroniche. Un anello può essere impoverito di elettroni per la presenza di gruppi elettronattrattori, mentre un altro può essere arricchito di elettroni grazie a gruppi elettrondonatori.

Questa distribuzione elettronica favorisce l'attrazione tra le regioni a carica parziale opposta. Affinché l'interazione sia efficace, gli anelli aromatici devono assumere una disposizione spaziale adeguata, generalmente con le superfici sufficientemente vicine e opportunamente orientate.

Durante la progettazione di un farmaco, è quindi necessario considerare la geometria della molecola e la sua capacità di inserirsi nel recettore. La disposizione degli anelli aromatici rispetto ai residui amminoacidici del bersaglio può infatti influenzare la formazione e la stabilità del complesso farmaco-recettore.

Conclusione

Le interazioni tra farmaci e recettori dipendono dalla complementarità strutturale, dalla flessibilità delle molecole e dalla natura dei legami che si instaurano. Il modello chiave-serratura rappresenta un punto di partenza utile, ma deve essere integrato con la conoscenza della dinamicità delle strutture biologiche. La progettazione dei farmaci richiede quindi di valutare l'affinità per il recettore, le caratteristiche chimiche della molecola e le condizioni dell'ambiente biologico, così da favorire l'effetto desiderato e limitare, per quanto possibile, gli effetti indesiderati.