Struttura e funzione dei recettori trimeri e delle citochine nel sistema immunitario

Caratteristiche dei recettori trimeri

I recettori di questo gruppo mancano, come i precedenti, del motif WSXWS; hanno però la peculiarità di essere dei trimeri pre-assemblati (aspetto dovuto alla tipica conformazione della rispettiva citochina). In realtà essi identificano una superfamiglia i cui membri sono caratterizzati da una struttura a quattro domini che presentano delle Cys conservate all’esterno.

Funzioni e meccanismi dei recettori

È necessario ricordare che i membri di questa famiglia possono legare anche molecole presenti sulla superficie di cellule. Di conseguenza, non funzionano da veri e propri recettori ormonali o recettori per citochine ma, in ogni caso, svolgono azioni simili perché, fra i membri di questa famiglia, i meccanismi di trasduzione sono conservati. IL-1, che verrà approfondito in seguito, è un membro della superfamiglia delle immunoglobuline. Il suo recettore presenta, nella porzione intracellulare, un dominio simile a quello dei TLR (Toll-like receptor): la forma di segnalazione di questi ultimi, molto comuni, è dunque molto simile a quella dei recettori per IL-1. I ligandi di questa famiglia sono IL-1 e IL-18. Infine, si ha è la famiglia del recettore per IL-17, composto da due catene strutturalmente differenti da quelle viste in precedenza. Il loro meccanismo d’azione verrà trattato quando si accennerà alla funzione di IL-17 nella risposta immunologica.

Struttura e azione del TNF

Le citochine, con poche eccezioni, hanno peso molecolare molto basso (inferiore ai 20 kDa), così come nel caso di TNF (17 kDa) che però, essendo in realtà un omotrimero, ha un peso molecolare di 51 kDa. TNF può essere prodotto da diverse cellule ed è un classico esempio di citochina ad azione pleiotropica: agisce su diversi bersagli, provocando sia eventi locali, sia eventi distanti dal sito in cui la citochina stata prodotta.

Visualizzazione e rilascio del TNF

L’immagine rappresenta la struttura a ribbon della citochina, visualizzando così alcuni aspetti cristallografici altrimenti difficili da illustrare. Da una parte, nel pannello A, è mostrata la proiezione dall’alto dell’omotrimero di TNF (in verde), che prende contatto con le catene, meglio visibili nel pannello B, di uno dei recettori del TNF, il TNF-RII (TNF Receptor II). Un altro aspetto particolare della biologia del TNF è che il trimero attivo, ligando di questo recettore, è in realtà espresso normalmente sulla superficie cellulare come trimero preassemblato di proteine di tipo 2 (cioè con l’estremità intracellulare N-terminale, a differenza delle più abbondanti proteine di tipo 1). Tale trimero viene rilasciato in seguito al taglio enzimatico effettuato dalle metalloproteinasi generalmente presenti nei siti di infiammazione. Alcune di esse hanno attività specifica nei confronti del TNF, come ad esempio la proteina TACE (chiamata anche ADAM17).