Ruolo delle citochine eterodimeriche nel sistema immunitario

Vengono ora presentate le citochine eterodimeriche:

IL-12:

appartiene alla famiglia delle citochine eterodimeriche composte da due catene con struttura molto diversa che si assemblano a formare un dimero che lega il recettore. Il sistema della famiglia IL-12 si è evoluto da precursori ancestrali che facevano parte della via di segnalazione dell’IL-6.

Struttura e funzione di IL-6

IL-6:

lega recettori di tipo I, i quali presentano una catena α che riconosce la citochina e una lunga catena che trasduce il segnale chiamata gp130. L’ IL-6 media diverse azioni sia su cellule della risposta infiammatoria acuta ma anche del midollo favorendo il rilascio di precursori della serie mielo-monocitaria nel caso di aspetti infiammatori estesi (citochina raggiunge il plasma e organi a distanza).

Caratteristiche di IL-12 e IL-23

L’IL-6 presenta delle analogie con alcune forme di IL-12 e IL-23, ma è presente anche un’analogia dei componenti recettoriali per IL-12 e IL-23 con la gp130.

IL-12:

è formata da una subunità p35 e una p40, inizialmente gli studi su animali e poi su anticorpi per scopi terapeutici erano diretti verso p40 che contraddistingue le cellule che la producono ovvero i macrofagi e le cellule dendritiche. Infatti solo queste due tipologie di cellule sono in grado di assemblare il complesso in quanto molte cellule producono p35 ma non p40. È stato osservato quindi che anticorpi contro p40 bloccavano l’azione della citochina ed è stato considerato come effetto specifico, ma questo non si è dimostrato vero infatti alcune azioni dipendevano da un’altra citochina (IL-23) che condivideva la stessa subunità p40 e una porzione del recettore ma aveva un’altra subunità di basso peso molecolare p19. Solo dopo queste scoperte di definì la diversa biologia di queste due citochine che intervengono in diversi processi immunologici.

Per IL-12 e IL-23 esiste un elemento recettoriale comune, la catena β1, mentre l’altra catena dell’eterodimero che compone ciascun recettore è diversa.

β1 è l’unica catena solitamente presente sui linfociti T helper naive, a seconda del contesto dove ha luogo l’attivazione verranno prodotte citochine diverse:

- IFN-γ determina la sintesi del componente β2 del complesso recettoriale che permette il legame con IL-12. Inoltre la presenza dell’IFN-γ porta alla polarizzazione dei linfociti T naive attivati verso TH1 ma li rende anche capaci di rispondere all’IL-12 si crea quindi un maccanismo di sinergia citochinica fondamentale per un particolare orientamento di risposta adattativa. L’IL-12 segnala prevalentemente tramite una via che richiede la fosforilazione e traslocazione nucleare di STAT4.

- TGF-β e IL-6 comportano la formazione di un competente recettoriale diverso e specifico per l’IL-23, le cellule che presentano questo recettore diventano quindi responsive a questa citochina, la quale contribuisce alla polarizzazione dei linfociti T helper verso TH17. Il recettore dell’IL-23 segnala prevalentemente attraverso STAT3 (attivato anche da IL-6 e IL-10) ma anche STAT4.

Meccanismi di azione di IL-12

Azioni IL-12: (riguardano sia cellule dell’immunità innata che adattativa)

- stimola diverse cellule TH1, NK, CD8+ a produrre IFN-γ e quindi porta all’attivazione classica dei macrofagi. Inoltre l’IFN-γ può portare ad un aumento di IL-12 da parte dei macrofagi e delle cellule dendritiche si crea un circuito di amplificazione.

- agisce su CD8+ e NK aumentandone l’attività citotossica e potenziandone l’uccisione di cellule infettate.

Ruolo di IL-23 nei MALT

Azioni IL-23: (saranno descritte più dettagliatamente nella lezione sull’immunità dei MALT)

- amplifica il processo che porta alla generazione di linfociti TH17, che hanno un ruolo importante nella patogenesi di alcune malattie autoimmunitarie la cui causa una volta era attribuite ai TH1, importanti nella difesa da microorganismi che richiedono l’attivazione dei neutrofili. Questa risposta si verifica principalmente nei MALT.