Tossicologia generale e del farmaco - parte 1

Tossicocinetica e tossicologia

Noi dobbiamo studiare in che modo gli xenobiotici vengono in contatto con il nostro organismo, tutta la nostra cinetica.

Voi in Farmacologia avete studiato la farmacocinetica, i principi sono gli stessi però in questo caso trattiamo la tossicocinetica come parte integrante dei possibili effetti tossici di uno xenobiotico perché l’effetto tossico di uno xenobiotico dipende:

1. Dalla via di esposizione, addirittura può essere presente o assente. Pensate al curaro: se noi lo ingeriamo non ci fa niente mentre se viene iniettato per via parenterale provoca la paralisi.
2. Possibili meccanismi di assorbimento.
3. Distribuzione nell’organismo.
4. Legame con le proteine plasmatiche. Su questo si può giocare la tossicità degli xenobiotici, pensate all’assunzione di farmaci diversi contemporaneamente, che a volte i pazienti fanno involontariamente. Molto spesso le reazioni avverse ai farmaci possono derivare da una interazione di questi due farmaci con le proteine plasmatiche perché un farmaco può spiazzare un altro farmaco; esempio classico: salicilati e anticoagulanti quindi l’aspirina usata in maniera leggera, se viene assunta in concomitanza con determinate classi di farmaci può indurre degli effetti tossici molto pericolosi perché è in grado di spiazzare altri farmaci quindi di aumentare la quota libera di farmaci nel sangue e aumentare l’effetto terapeutico equiparabile ad una tossicità da sovradosaggio.

I passaggi della tossicocinetica sono parte integrante dei possibili effetti tossici.

Metabolismo degli xenobiotici

Si passa poi ad un altro argomento che richiederà varie lezioni importanti che è il metabolismo degli xenobiotici, importante sia per i farmaci sia per gli xenobiotici a cui veniamo esposti, ad esempio tossici ambientali.

Per quanto riguarda i farmaci, perché la maggior parte di essi attraverso il metabolismo vengono disattivati e questo è un passaggio del quale bisogna tenere conto soprattutto per prevedere l’efficacia terapeutica di un farmaco. Nella popolazione si distinguono classi di popolazione sulla base proprio della capacità metabolica nei confronti dei farmaci perché sappiamo che sono presenti particolari enzimi che sono dedicati al metabolismo dei farmaci.

Nella popolazione ci sono individui che sono metabolizzatori veloci e altri che sono metabolizzatori lenti, è chiaro che se stiamo parlando di farmaci che hanno un basso indice terapeutico questo aspetto è importante perché si potrà andare incontro a fenomeni di fallimento dell’efficacia terapeutica oppure a fenomeni di tossicità di sovradosaggio a seconda dell’assetto metabolico di un individuo.

Quindi, il metabolismo è molto importante per determinare sia l’effetto terapeutico che la tossicità dei farmaci ma più in generale vedremo che il metabolismo non sempre riesce nella sua funzione di detossificare, di facilitare l’eliminazione degli xenobiotici perché a volte le reazioni metaboliche portano alla formazione di metaboliti più tossici.

Questo si può verificare anche per alcune classi di farmaci che possono dare dei metaboliti molto reattivi e quindi indurre tossicità affianco all’azione terapeutica anche dipendentemente dal dosaggio, un esempio molto classico è il paracetamolo, farmaco innocuo, utilizzato da tutti ma se viene utilizzato al dosaggio sbagliato entra in una via metabolica non desiderata che porta alla formazione di un metabolita estremamente tossico perché è un metabolita estremamente reattivo che induce tossicità sia epatica sia renale.

Un altro esempio sono tutti gli xenobiotici ambientali che nella stragrande maggioranza non sono tossici di per sé ma sono tossici perché vengono metabolizzati in metaboliti tossici, pensate al benzene che in prima battuta dà soltanto i classici effetti dei solventi quindi depressione del SNC ma nell’organismo viene metabolizzato in metaboliti che sono estremamente tossici perché danno mielotossicità, tossici per le cellule del midollo.

Accumulo ed eliminazione

Dopo il metabolismo abbiamo i fenomeni di accumulo quindi gli xenobiotici possono accumularsi a seconda dell’affinità con i vari tessuti, nei vari organi e questo può essere visto come un effetto desiderato, per esempio un farmaco che deve agire sul SNC e che ha affinità per il tessuto del SNC oppure si possono verificare dei fenomeni di accumulo in organi che non rappresentano il target terapeutico o un target di tossicità ma che funzionano un po’ da deposito dello xenobiotico.

Infine tutti i meccanismi di eliminazione attraverso la via epatica, il rene. Il rene può giocare un ruolo nella tossicità, per esempio proprio l’eliminazione renale veicola il farmaco xenobiotico in un sito in cui potrà svolgere la sua tossicità perché a questo livello si accumulano e quindi in condizioni, come sbagliato regime terapeutico, possono svolgere la loro tossicità.

La tossicocinetica è parte integrante della tossicità degli xenobiotici.

Test di tossicità e sperimentazione

Una gran parte del modulo è dedicata ai test di tossicità, cioè tutti quei test preclinici che devono essere effettuati e che sono richiesti prima dell’emissione in commercio di un farmaco o di un qualunque xenobiotico, quindi parleremo di sperimentazione animale, test di tossicità che devono essere eseguiti sull’animale prima dell’emissione in commercio.

Vedremo le varie fasi che sono certificate e rese omogenee a livello internazionale, cioè i test di tossicità in tutto il mondo occidentale sono sempre gli stessi in modo tale che l’emissione in commercio degli xenobiotici rispetti dei requisiti che sono riconosciuti a livello internazionale.

Si procede poi ai test sull’uomo che si fanno in modo controllato, suddivisi in varie fasi 1, 2, 3, per poi passare alla fase 4 che è la farmacovigilanza perché quando il farmaco viene immesso nel mercato, comunque il monitoraggio non si interrompe ma l’effetto del farmaco deve essere monitorato sulla popolazione generale che potrebbe riservare delle sorprese perché potrebbero esserci degli aspetti che possono non essere emersi durante la sperimentazione clinica.

La sperimentazione clinica richiede la raccolta di un campione di individui abbastanza omogeneo, tutti con una determinata patologia ma privi di altre patologie, più o meno della stessa età, magari dello stesso sesso mentre quando il farmaco viene dato alla disposizione della popolazione generale ovviamente il campione di individui che assumerà quel farmaco sarà molto più eterogeneo e quindi questo potrà far sì che emergano degli effetti avversi che non erano stati messi in evidenza.

Dose e risposta

Altro concetto importante da cui poi inizieremo il corso, è il concetto di dose cioè tossicità degli xenobiotici legata strettamente alla dose di xenobiotico che assumiamo, alla quale siamo esposti, e il concetto di dose e risposta, cioè in che modo si crea una curva dose-risposta, in che modo noi riusciamo a capire quali sono le risposte dell’organismo a dosi crescenti dello xenobiotico e poi in che modo noi dobbiamo gestire questi dati cioè in che modo costruiamo le curve dose-risposta e che tipi di curve dose-risposta esistono: graduale.

Ancora studieremo i meccanismi di tossicità, che riguardano non solo tutti i meccanismi tossicocinetici ma anche meccanismi cellulari o molecolari, cioè affronteremo per esempio gli aspetti della tossicità degli xenobiotici sulla base della loro struttura chimica, sapere il destino dei metaboliti elettrofili, dei radicali liberi perché hanno dei meccanismi di tossicità che vedremo.

Alla fine di tutta questa prima parte parleremo della tossicità d’organo cioè delle possibili azioni tossiche degli xenobiotici direttamente sugli organi bersaglio. I sistemi che vedremo sono la tossicologia del sangue, del sistema immunitario, del rene, del fegato, organo più ricco di enzimi metabolizzanti, dell’apparato respiratorio e del SNC.

Di cosa si occupa la tossicologia?

Le lezioni seguiranno il Casarett. Di cosa si occupa la tossicologia?

Un pochino in effetti l’abbiamo già detto in linea generale.

Studia gli effetti avversi degli xenobiotici sui sistemi biologici. La tossicologia non si occupa solo dei farmaci, anche se per voi sono l’argomento che vi interessa maggiormente per la professione che farete, ma la tossicologia si occupa degli effetti avversi di qualunque xenobiotico noi veniamo a contatto.

Il tossicologo è una figura che racchiude al suo interno tantissimi profili professionali perché proprio per il fatto che la tossicologia è una materia estremamente vasta, la professione del tossicologo si può declinare in tanti aspetti professionali.

1. Il tossicologo può studiare gli effetti dell’esposizione agli agenti chimici, agli xenobiotici per individuare le possibili cause di malattie acute o croniche. Questo significa studiare gli effetti dell’esposizione allo xenobiotico sia a livello preclinico, cioè io devo immettere sul mercato un nuovo xenobiotico, che può essere un farmaco o una nuova sostanza che noi dobbiamo utilizzare per diversi motivi per uso professionale o domestico, la testiamo a livello preclinico per vedere quali possono essere gli effetti tossici di questa molecola a dosi crescenti sull’animale e poi ci sarà anche il tossicologo che studierà gli effetti sulla popolazione generale una volta che la sostanza è stata immessa sul mercato e questo viene fatto con degli studi epidemiologici.
2. Oltre agli effetti un altro aspetto importantissimo che può riguardare un altro profilo professionale del tossicologo è lo studio del meccanismo d’azione della sostanza tossica.
3. Il tossicologo sarà anche quello di andare a vedere l’interazione specifica di quello xenobiotico con l’organismo sia da un punto di vista della tossicocinetica quindi studiare tutti i parametri della tossicocinetica, assorbimento, metabolismo, distribuzione, e sia a livello cellulare e molecolare. Sempre di più con l’avanzare delle conoscenze di questa parte si amplia sempre di più, quali sono le interazioni dello xenobiotico proprio a livello molecolare con l’organismo e quindi tante metodiche diverse che possono essere utilizzate dal tossicologo per studiare questi aspetti.
4. La figura del tossicologo è importante per lo sviluppo di nuovi farmaci e fitofarmaci, di tutte le molecole che devono essere sviluppate e studiate per poter essere messe nel mercato.
5. Il tossicologo può avere anche un ruolo importante nello sviluppare antidoti e protocolli terapeutici che hanno lo scopo di contrastare i danni da avvelenamento. Se si è riusciti a capire il meccanismo di uno xenobiotico si potrà riuscire anche ad individuare delle strategie terapeutiche, degli antidoti che servono a contrastare l’azione dello xenobiotico sull’organo bersaglio oppure modificarne il metabolismo in modo tale che venga ridotta la produzione dei metaboliti tossici.
6. Il tossicologo è anche quello che si occupa degli effetti tossici non solo sull’uomo ma su tutto l’ecosistema, quindi sulla flora e sulla fauna che ovviamente sono importantissimi anche per la nostra salute perché hanno una ricaduta sulla nostra salute, basta pensare banalmente all’accumulo dei metalli pesanti nelle specie marine chiaramente questo avrà una ripercussione sulla nostra salute soprattutto se abbiamo una dieta ricca di prodotti ittici.
7. Caratterizzazione e valutazione del rischio, in realtà questa è un’affermazione che racchiude molte delle cose che abbiamo detto perché la caratterizzazione del rischio è proprio lo studio di tutti i meccanismi di interazione dello xenobiotico con l’organismo quindi la tossicocinetica, il meccanismo d’azione e così via mentre la valutazione del rischio e la gestione del rischio riguardano le decisioni che devono essere prese relativamente ai livelli di esposizione di quel determinato xenobiotico alla popolazione.
8. Per il tipo di società in cui viviamo non possiamo eliminare completamente tutti gli xenobiotici che hanno un margine di tossicità anche perché tutte le sostanze possono avere un effetto tossico dipendente dalla dose. L’aspetto importante è regolare i livelli di esposizione. Un esempio classico è l’esposizione ai pesticidi, la società in cui viviamo attualmente non può fare a meno dell’uso dei pesticidi perché le coltivazioni verrebbero drasticamente ridotte e questo non sarebbe sostenibile per la popolazione ma l’utilizzo dei pesticidi deve essere strettamente controllato in relazione ai tempi di esposizione rispetto al raccolto ma anche alla quantità di sostanza che deve essere usata e quindi la quantità di pesticida o di additivo alimentare che viene ritenuta sicura per l’uomo. Bisogna stabilire dei limiti massimi precisi che allo stato attuale delle conoscenze non inducano una tossicità nell’uomo.
9. Valutazione della sicurezza e gestione del rischio si chiama tutto l’aspetto normativo che rientra nella gestione del rischio quindi sviluppo di standard e di norme volti a proteggere sia l’ambiente che la salute della popolazione. I tossicologi potranno lavorare sia in ambito sanitario, quindi occuparsi della popolazione generale, ma anche in ambito professionale quindi occuparsi in maniera più specifica dell’esposizione dei lavoratori a determinati xenobiotici. Per esempio nell’industria il tossicologo è una figura importantissima che deve monitorare l’esposizione a solventi o a metalli pesanti o polveri sottili e quindi dovrà occuparsi sia del monitoraggio dell’ambiente in cui lavorano i lavoratori delle industrie sia del monitoraggio biologico e quindi andare a monitorare i fluidi biologici dei lavoratori, fare i dosaggi del sangue e delle urine per effettuare il controllo dei livelli massimi accettabili nella popolazione professionale e quindi prevenire l’insorgenza di effetti tossici.

Profili professionali del tossicologo

Questo è un elenco dei profili professionali in cui si può declinare la figura del tossicologo:

• Tossicologo clinico.
• Tossicologo descrittivo, descrive semplicemente gli effetti tossici senza investigare i meccanismi.
• Tossicologo molecolare, si occupa dei meccanismi di tossicità.
• Tossicologo normativo, si occupa dello stabilire le norme per la sicurezza della popolazione.
• Tossicologo ambientale.
• Tossicologo forense, si occupa di valutare le cause della morte di un individuo quando l’individuo è stato esposto ad un agente tossico come farmaci d’abuso.

I tossicologi possono lavorare sia in strutture governative, Istituto Superiore della Sanità, EMA, FDA che si occupa dell’emissione degli xenobiotici sul mercato, EPA, sia in strutture sanitarie, accademiche e industriali. In ogni caso i tossicologi a livello internazionale devono usare delle metodologie che devono essere standardizzate e comuni quindi riconosciute a livello internazionale e certificate.

La tossicologia come scienza e arte

Un concetto importante della tossicologia è che la tossicologia viene considerata una scienza ma allo stesso tempo anche un’arte. Questa frase vi comunica un pochino l’incertezza della tossicologia che non può essere una scienza esatta perché si occupa di studiare la tossicità degli xenobiotici prima di tutto a livello preclinico quindi su specie diverse dall’uomo e poi da questi dati si estrapola la tossicità per l’uomo con tutta una serie di strategie, di applicazioni anche matematiche che vengono utilizzate per estrapolare la tossicità per l’uomo.

Ovviamente questo include in sé sempre un minimo grado di incertezza e infatti, nel corso delle lezioni, troverete che: “la dose giornaliera accettabile è quella che allo stato attuale delle conoscenze si ritiene non possa causare effetti tossici o la morte nella maggior parte della popolazione”. Nella tossicologia sono se