Tossicologia e Doping

Farmacologia

Farmacologia: studio delle modalità con cui le funzioni dei sistemi viventi sono modificate da agenti chimici.

Azione farmacologica: xenobiotico (sostanza estranea alla normale nutrizione/metabolismo dell’organismo): sostanza inerte; farmaco. Il farmaco può essere tossico/veleno o un medicamento (curativo, preventivo o diagnostico). Non esistono farmaci non pericolosi.

I primi riconoscimenti come scienza indipendente arrivano in Germania alla fine del XIX secolo. Si usavano prima rimedi empirici di origine vegetale per via della scarsa conoscenza della fisiologia.

Medicina allopatica: cura con azioni contrarie alla malattia. Es.: febbre → antipiretico; infezione → antibiotico. Farmaco allopatico: azione proporzionale alla dose.

Medicina omeopatica: cura con azioni simili a quelle che provocano la malattia. Es.: ipereccitabilità nervosa → stricnina; infiammazioni → veleno delle api. Rimedio omeopatico: azione dinamizzata da diluizioni infinitesimali.

Farmaco: ogni sostanza capace di provocare in un organismo modificazioni funzionali mediante un’azione chimica o fisica. È un composto chimico che influisce su una funzione fisiologica in modo specifico. La maggior parte dei farmaci è efficace perché si lega a particolari proteine bersaglio: enzimi, trasportatori, canali ionici, recettori.

Nessun farmaco è completamente specifico nella sua azione. In molti casi, l’aumento della dose di un farmaco provocherà l’interazione con altri bersagli, diversi dal primario e porterà alla comparsa degli effetti collaterali.

L’OMS definisce il concetto di farmaco al quale corrisponde il termine “drug”: farmaco è una sostanza che è impiegata, o si intende impiegare, per modificare o per esplorare un sistema fisiologico oppure uno stato patologico al fine di riuscire vantaggioso a chi lo riceve.

Criteri di valutazione di un farmaco

Criteri di valutazione di un farmaco (secondo OMS): effettiva modificazione di funzioni fisiologiche o di stati patologici ossia l’efficacia di un farmaco; beneficio del paziente e cioè il rapporto tra efficacia terapeutica ed effetti collaterali; rapporto costo-beneficio.

L’effetto terapeutico diventa tossico a dosi elevate; diventa collaterale a dosi terapeutiche. Relazione dose-risposta: la tossicità è in funzione della concentrazione della sostanza tossica. Quasi sempre, all’aumentare della dose compare l’effetto tossico. Ne deriva che una dose molto grande di qualsiasi composto può provocare tossicità e una dose sufficientemente piccola di qualsiasi sostanza tossica non produce danni.

Indice terapeutico: dato dal rapporto tra effetti tossici ed effetti terapeutici. Dosaggio basso → assenza di effetti (finestra terapeutica); dosaggio alto → effetti tossici.

Ipotesi fondamentale in farmacologia: l’effetto farmacologico (benefico o tossico) è direttamente correlato alla concentrazione plasmatica del farmaco considerato. La finestra terapeutica indica la “bontà” di un farmaco, vale a dire quello spazio compreso tra effetti tossici (minima concentrazione tossica) e mancanza di effetti desiderati (minima concentrazione efficace).

Reazioni avverse ai farmaci

Reazioni avverse ai farmaci: coinvolgono meccanismi farmacologici, immunologici, genetici:

• Effetto collaterale: qualsiasi effetto non intenzionale di un farmaco che insorge con un dosaggio terapeutico e che sia connesso alle proprietà del farmaco (es.: secchezza fauci da anticolinergici);
• Reazione avversa: risposta nociva ad un farmaco, alle dosi terapeutiche. È diversa nei singoli soggetti e spesso non è prevedibile. Differenze individuali nella farmacocinetica, reazioni non correlate al meccanismo d’azione del farmaco;
• Reazione avversa seria: qualsiasi evento che metta in pericolo il paziente, che richieda l’ospedalizzazione, che determini una persistente o significativa disabilità, che provochi morte.

Placebo

Placebo: termine adottato originariamente per indicare una sostanza farmacologicamente inerte utilizzata per compiacere il desiderio del paziente di ricevere dal medico un trattamento tangibile, volto a debellare il disturbo presentato (placebo intenzionale). Usato come controllo nelle ricerche cliniche, un placebo è attualmente definito come una sostanza o un trattamento privo di attività specifica nei confronti della condizione clinica in studio.

Teoria dell’effetto sulla componente ansiogena del dolore: l’effetto placebo è dovuto ad una diminuzione dell’ansia, che può essere associata ad un decremento della percezione algica. Il placebo, dunque, influenza la componente emotiva del dolore. Placebo → riduzione dell’ansia: nessun effetto sulla componente sensoria del dolore → dolore ridotto; riduzione della componente affettiva del dolore → dolore ridotto.

Preparazioni farmaceutiche

Preparazioni farmaceutiche:

• Principio attivo: componente attiva del farmaco, responsabile dell’azione terapeutica;
• Eccipiente: componente inattivo del farmaco, privo di qualsiasi azione farmacologica (amido, magnesio stearato, cellulosa, talco, acqua). Può svolgere numerose funzioni.

La forma farmaceutica controlla: la conservazione del farmaco, l’entità e la velocità di cessione del farmaco (principio attivo), la velocità con la quale il farmaco raggiunge la circolazione sanguigna e quindi la durata dell’azione farmacologica.

Preparazioni solide per via orale

• Compresse: contenenti uno o più farmaci, che possono essere addizionati a eccipienti quali disaggreganti, coloranti, aromatizzanti, conservanti ottenuti agglomerando, per compressione, volumi uguali di particelle. Possono essere resistenti al succo gastrico e/o rilascio modificato. Sono anche effervescenti o masticabili;
• Capsule: formazioni cilindriche (raramente sferiche) costituite da un involucro di gelatina che si scioglie in acqua. Contengono il farmaco e gli eccipienti in polvere. Se l’involucro è cheratinizzato o cellulosizzato sono resistenti al succo gastrico.

Preparazioni liquide e cutanee

Preparazioni liquide per via orale: sciroppi (fatti con zucchero 666 gr + acqua 333 gr bolliti), elisir (contengono anche etanolo), sospensioni (farmaco solido insolubile sospeso in acqua. Da agitare prima dell’uso).

Preparazioni per applicazione cutanea: lozioni (soluzioni acquose o idroalcoliche), creme/pomate/unguenti (forme a consistenza molle. Le creme non sono grasse, mentre le pomate e gli unguenti contengono grassi come lanolina, vasellina, cera, gli unguenti contengono anche sostanze grasse resinose.

Preparazioni farmaceutiche: forma farmaceutica: indica la formulazione con cui viene presentato il farmaco (compresse, capsule, gocce, fiale iniettabili). Farmaci da banco (OTC): medicinali che si acquistano senza bisogno di ricetta medica. Galenici: farmaci preparati dal farmacista su ricetta del medico.

Farmaco generico: medicinale a base di uno o più principi attivi, prodotto industrialmente, non protetto da brevetto, identificato dalla denominazione comune internazionale del principio attivo, che sia bioequivalente rispetto ad una specialità medicinale già autorizzata con la stessa composizione quali-quantitativa in principi attivi, la stessa forma farmaceutica e le stesse indicazioni terapeutiche.

Farmacocinetica e farmacodinamica

Farmacocinetica: studia il percorso di un farmaco nell’organismo, dalla somministrazione alla eliminazione. Distinta in: assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione.

Qualunque sia la via di somministrazione (eccetto endovena), il farmaco deve attraversare molte membrane biologiche prima di raggiungere il sito di azione. Dose → concentrazione plasmatica (→ concentrazione nei tessuti; metabolizzato poi eliminato) → concentrazione al sito d’azione → risposta clinica.

Farmacodinamica: descrive i meccanismi (biochimici e cellulari) attraverso i quali il farmaco esercita i suoi effetti sull’organismo. Cerca di spiegare i meccanismi molecolari attraverso i quali lo stato patologico viene curato dal farmaco, gli effetti collaterali di un farmaco e le interazioni tra farmaci. Concentrazione al sito d’azione → effetto farmacologico o tossicità. Se effetto farmacologico → efficacia → risposta clinica. Parallelamente: concentrazione in altri siti → tossicità → risposta clinica.

Assorbimento

Meccanismi di passaggio attraverso le barriere biologiche (dalla extracellulare, passando per la membrana, entrando infine nello spazio intracellulare): diffusione attraverso lipidi, diffusione attraverso un canale acquoso, trasportatore (carrier).

Meccanismi divisi in:

• Trasporto passivo: non richiede energia, procede secondo gradiente di concentrazione, è specifico e saturabile;
• Trasporto attivo: richiede energia, procede contro gradiente di concentrazione, è specifico e saturabile.

In ordine avviene: diffusione passiva, diffusione attraverso canale, diffusione mediata da trasportatore, endocitosi in fase fluida, endocitosi mediata da recettore.

Trasporto mediato da carriers: alcune proteine trasportatrici (carriers) possono legare ioni o molecole cariche mascherandone i gruppi polari. Rispetta le leggi della diffusione ma è saturabile. Le proteine transmembranarie generano pori o canali idrofili attraverso cui possono passare ioni o farmaci idrofili. Rispetta le leggi della diffusione.

Endo- ed esocitosi: per farmaci idrofili, richiede energia, può trasportare molecole di notevoli dimensioni, il farmaco resta in soluzione acquosa, le vescicole possono attraversare la cellula ed arrivare al versante opposto (esocitosi), l’endocitosi può essere mediata da recettori.

Diffusione passiva: non richiede energia. Dipende da: coefficiente di ripartizione, gradiente di concentrazione, area e spessore della superficie assorbente. La legge di Fick descrive il flusso molare: (C1-C2)DA/d. Il flusso molare indica la velocità (moli/sec) del passaggio di un soluto dal compartimento 1 al compartimento 2; C1-C2 indicano le concentrazioni del composto nei due compartimenti; D è il coefficiente di diffusione che dipende dal coefficiente di ripartizione; A è l’area della membrana che separa i due compartimenti; d è lo spessore della membrana.

Coefficiente di ripartizione: rappresenta il rapporto tra le concentrazioni di un composto all’interno delle due fasi di una miscela di due liquidi immiscibili all’equilibrio. Indica il livello di idrofilia o idrofobia di una sostanza chimica. Il carattere idrofilo o idrofobo di una sostanza assume importanza per capire in quali compartimenti si distribuisce preferenzialmente un farmaco all'interno dell'organismo, con i farmaci dal carattere idrofobo che si distribuiscono preferenzialmente all'interno del doppio strato lipidico delle cellule mentre quelli più idrofili preferiscono il plasma sanguigno. I lipofili si inseriscono nella membrana cellulare. Se tale coefficiente è <1 → farmaco idrofilo; se >1 → lipofilo.

Situazioni che ostacolano la diffusione: coefficiente di ripartizione basso, barriera spessa, superficie della barriera piccola, rapporto di concentrazione basso; situazioni che facilitano la diffusione: coefficiente di ripartizione alto, spessore della barriera sottile, superficie della barriera ampia, rapporto di concentrazione alto.

Assorbimento dei farmaci

Assorbimento: l’assorbimento di un farmaco è il suo passaggio dal sito di somministrazione al torrente circolatorio. Proprietà chimiche e variabili fisiologiche importanti che influenzano l’assorbimento di un farmaco:

• Proprietà chimiche: natura chimica, peso molecolare, solubilità, coefficiente di ripartizione;
• Variabili fisiologiche: mobilità gastrica, presenza di cibo nello stomaco, pH nel sito di assorbimento, area della superficie assorbente, flusso ematico, eliminazione presistemica.

Vie di somministrazione dei farmaci

• Enterali:
  • Per OS: assorbimento variabile che dipende da molti fattori, gli effetti compaiono dopo 45-60 min, è la via più economica e sicura, possibilità di utilizzo di preparazioni retard, il paziente deve essere sveglio e collaborante, l’assorbimento incompleto può non permettere il raggiungimento della concentrazione minima efficace, effetto di primo passaggio;
  • Rettale: assorbimento variabile e incompleto, ha una latenza d’azione minore rispetto alla via per OS, parziale effetto di primo passaggio;
  • Sublinguale: assorbimento rapido, l’effetto compare dopo pochi minuti, utilizzata in emergenza, evita l’effetto di primo passaggio, corretta assunzione del farmaco, aumentato rischio di effetti collaterali;
• Parenterali:
  • Endovena: 100% dell’assorbimento, effetti immediati, utilizzata in emergenza, possono essere iniettati grossi volumi, aumentato rischio di effetti collaterali, l’infusione deve essere lenta, non utilizzabile per sostanze oleose o insolubili;
  • Intramuscolo: assorbimento rapido per le soluzioni acquose, lento e prolungato per le preparazioni a lento rilascio, si possono utilizzare volumi moderati, si utilizza per somministrare sostanze oleose, non utilizzabile se il paziente è in terapia con anticoagulanti, dolore o necrosi (rara) utilizzando sostanze irritanti;
  • Sottocutanea: assorbimento rapido per le soluzioni acquose, lento e prolungato per le preparazioni a lento rilascio, utilizzata per soluzioni insolubili e per l’impianto di pellet solidi, non utilizzabile per grossi volumi, dolore o necrosi (rara) utilizzando sostanze irritanti.

Altre vie parenterali sono definite vie d’organo.

Preparati retard: la via di somministrazione retard per definizione è la via transdermica. Altre vie possono essere retard se vengono utilizzati eccipienti idonei: via orale (preparati retard a lenta dissoluzione), via intramuscolo (eccipienti deposito), via sottocutanea (eccipienti deposito).

Biodisponibilità

Biodisponibilità: è la frazione della dose di un farmaco che raggiunge in forma attiva la circolazione sistemica. Espressa come percentuale (raramente come frazione), per le somministrazioni parenterali (segnatamente per l’endovenosa) è uguale al 100%.

Dipende dalla quantità di farmaco assorbito (o passato dal sito di inoculo al circolo sistemico senza degradazione) e dalla presenza o meno dell’effetto di primo passaggio (= fenomeno del metabolismo di alcuni farmaci che si verifica quando la biodisponibilità del farmaco stesso viene ridotta in modo molto consistente prima che esso raggiunga e si distribuisca a tutto l’organismo. Quando un farmaco viene somministrato per via orale deve essere prima assorbito dal tratto gastrointestinale, quindi entra nel sistema portale epatico, cioè nel circolo sanguigno della vena porta. Solo successivamente viene ad essere immesso nel circolo sistemico e quindi raggiunge tutti gli altri organi e tessuti. La quota di farmaco che raggiunge la circolazione sistemica è l'effettiva quota biodisponibile).

Vie di somministrazione e biodisponibilità: endovenosa 100%, intramuscolare/sottocutanea/transdermica <=100%, orale/rettale/inalatoria < 100%. Somministrazione per OS → distrutto dello stomaco → distrutto dell’intestino → non assorbito → distrutto nel fegato → ciò che resta va alla circolazione sistemica.

La velocità di assorbimento varia a seconda della via di somministrazione utilizzata: la concentrazione plasmatica di un farmaco nell’unità di tempo dipende dalla differenza tra la quantità assorbita e la quantità eliminata. Il picco di concentrazione plasmatica di un farmaco dipende dalla velocità di assorbimento: più lento è l’assorbimento, più basso è il picco plasmatico.

Distribuzione

Distribuzione: definisce i fenomeni che sono alla base del trasferimento del farmaco dal sangue ai vari compartimenti dell’organismo. Il farmaco, una volta assorbito, viene trasportato tramite il circolo ematico (o quello linfatico prima ed ematico poi) per essere distribuito nei vari organi e tessuti.

La velocità con cui un farmaco si distribuisce tra il sangue e i vari compartimenti tissutali e l’entità della distribuzione dipendono da vari fattori: flusso ematico di ciascun compartimento, volume di ciascun compartimento, permeabilità del letto capillare regionale, capacità del farmaco di passare le membrane, capacità del farmaco di legarsi alle proteine plasmatiche, affinità del farmaco per i diversi compartimenti. L’insieme di questi fattori porta a stabilire concentrazioni nel sangue e nei tessuti che possono essere diverse tra loro anche una volta raggiunto l’equilibrio di distribuzione.

Distribuzione regionale del flusso ematico (irrorazione dei vari organi) → barriera emato-encefalica (SN) ed emato-oculare (occhio), molecole lipofile e a basso PM:

• Equilibrio distributivo più veloce negli organi più vascolarizzati (cuore, cervello, fegato, rene);
• Equilibrio distributivo più lento negli organi meno vascolarizzati (muscoli, cute, tessuto adiposo).

Permeabilità capillare (in ordine dalla maggiore alla minore):

• Fenestrae: sinusoidi epatici, milza, midollo osseo;
• Lamina basale: muscoli lisci e striati, glomeruli renali;
• Giunzione serrata, glia: cervello, midollo spinale (barriera emato-encefalica).

Affinità dei farmaci per i diversi tessuti: i vari tessuti, o compartimenti, differiscono per la composizione in lipidi o altre macromolecole a cui i farmaci possono legarsi. Lo stesso farmaco può quindi avere affinità diverse per i diversi tessuti. Il rapporto tra le concentrazioni di farmaco in un tessuto e nel sangue all’equilibrio di distribuzione, che è definito Kp del tessuto, è quindi diverso da 1 ed è diverso da tessuto a tessuto: Kp=Ct/Cp.

I motivi per cui alcuni tessuti fungono da deposito si riconducono alla loro affinità per i farmaci. I farmaci lipofili tendono ad accumularsi nei tessuti ricchi di lipidi come i