Tossicologia - Appunti completi, 2025/2026

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Il farmaco è uno xenobiotico, cioè una sostanza estranea all’organismo (di sintesi o naturale), che può

determinare effetti sia positivi sia negativi. I principi della tossicologia si applicano ai farmaci ma, più in

generale, a tutti gli xenobiotici ai quali siamo esposti volontariamente o involontariamente. Anche

attraverso l’alimentazione assumiamo numerose sostanze che non hanno funzione nutrizionale e che

possono essere potenzialmente tossiche, come residui di pesticidi o additivi alimentari; lo stesso

avviene respirando, poiché l’aria può contenere inquinanti. L’organismo possiede meccanismi di difesa

e di resistenza che spesso impediscono lo sviluppo di patologie, ma non sempre sono sufficienti. Molte

malattie legate allo stile di vita potrebbero essere evitate e non sempre è necessario ricorrere ai

farmaci. Il cancro rappresenta uno degli effetti tossici che possono derivare dall’esposizione a

xenobiotici, anche se spesso l’origine non è chiaramente identificabile; in molti casi è legato a fattori

ormonali, alimentazione e stati di infiammazione cronica. Il rischio è definito come la probabilità che si

manifesti un effetto tossico in seguito all’esposizione a una determinata sostanza.

Storicamente la tossicologia era definita come la scienza dei veleni, cioè delle sostanze tossiche. Oggi è

una disciplina multidisciplinare che integra conoscenze provenienti da chimica, biologia, medicina,

farmacologia, epidemiologia e altre aree, per comprendere gli effetti avversi che agenti chimici

possono produrre sugli esseri viventi. Tuttavia, non si occupa solo di agenti chimici: studia anche

agenti fisici, come le radiazioni, anche quelle solari solari, calore o rumore che possono determinare

effetti tossici.

Anche la percezione comune gioca un ruolo importante. Spesso si ritiene che i prodotti di origine

biologica siano molto più salutari rispetto a quelli industriali. Nell’agricoltura biologica si utilizzano

meno sostanze di sintesi, ma vengono comunque impiegati composti come il solfato di rame. Dal

punto di vista nutrizionale, le differenze non sono così marcate; può esserci una maggiore immissione

di sostanze potenzialmente tossiche nei prodotti industriali e una minore qualità complessiva, ma in

termini generali le differenze non sono drastiche. È invece rilevante l’impatto ambientale: l’agricoltura

biologica tende a salvaguardare maggiormente l’ambiente rispetto a quella intensiva.

Gli agenti chimici non sono necessariamente solo deleteri: i farmaci, ad esempio, hanno effetti benefici

ma possono anche produrre effetti tossici.

Un’altra percezione diffusa è che l’inquinamento abbia determinato un aumento generalizzato dei

tumori. In realtà, l’aspettativa di vita è aumentata significativamente e l’incidenza complessiva di molti

tumori è stazionaria o in lieve diminuzione. Poiché il rischio di mutazioni del DNA aumenta con l’età,

l’aumento della vita media comporta inevitabilmente un maggior numero di diagnosi, dato che l’età

avanzata è uno dei principali fattori di rischio. Alcuni tumori mostrano un andamento stabile o in

diminuzione nel tempo, mentre quelli correlati a fattori ambientali, come inquinamento atmosferico e

fumo, tendono ad aumentare. Nei dati italiani, i decessi per tumori maligni sono circa 3,5 ogni mille

uomini e 2,5 ogni mille donne all’anno. La mortalità per tumore è in riduzione in entrambi i sessi. Nei

bambini e ragazzi tra 0 e 19 anni, i decessi per tumore sono circa un terzo rispetto a quelli registrati

negli anni ’70.

Un’ulteriore percezione errata è che l’esposizione a sostanze cancerogene sia dovuta quasi

esclusivamente a composti di sintesi. In realtà, la quantità di residui di pesticidi negli alimenti è

insignificante rispetto ai pesticidi naturali prodotti dalle piante stesse, che sintetizzano sostanze

chimiche per difendersi da insetti e condizioni ambientali avverse. Queste sostanze vengono assunte

con la dieta e successivamente metabolizzate ed eliminate: il metabolismo ha infatti la funzione di

biotrasformare ed eliminare sostanze estranee. Inoltre, durante la trasformazione e la cottura degli

alimenti si formano nuove sostanze; ad esempio, la cottura della carne alla brace, soprattutto nelle

parti bruciate, porta alla formazione di composti potenzialmente cancerogeni. La proporzione di

sostanze naturali con potenziale cancerogeno è paragonabile a quella delle sostanze di sintesi.

Qualunque sostanza, a una determinata dose, può risultare tossica: è la dose che determina la tossicità.

Circa il 99,9% delle sostanze ingerite quotidianamente è di origine naturale. La tossicità degli agenti 001

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chimici non differisce in base all’origine naturale o sintetica, e l’uomo possiede gli stessi meccanismi di

difesa nei confronti di entrambi. Nel caffè, ad esempio, non è presente solo caffeina: si

assumono numerose altre sostanze, come acetaldeide e benzaldeide, alcune delle quali sono

potenzialmente tossiche. Nelle cialde la varietà di composti può essere ancora maggiore. In generale,

negli alimenti sono presenti moltissime sostanze prive di valore nutrizionale.

Gli effetti tossici possono derivare sia da residui di sostanze contaminanti formatisi durante i processi

produttivi, sia da additivi aggiunti volontariamente. Oltre al cancro, che rappresenta un effetto

complesso e multifattoriale, le sostanze possono causare alterazioni del sistema endocrino, effetti

subclinici, effetti sullo sviluppo e altre conseguenze. Esistono popolazioni particolarmente sensibili agli

xenobiotici e spesso l’esposizione è multipla, rendendo difficile attribuire gli effetti a una singola

sostanza. Inoltre, molti effetti tossici sono ancora sconosciuti o non completamente caratterizzati.

Il tossicologo studia la natura degli effetti degli xenobiotici attraverso:

- Studi quantitativi e qualitativi, mettendo in relazione la tossicità con la frequenza e la durata

dell’esposizione, che sono parametri fondamentali per la comparsa dell’effetto tossico. Per le

sostanze che non sono farmaci il problema principale è la scarsa conoscenza della dose reale e

della durata dell’esposizione: quando si tratta di sostanze ambientali assunte tramite alimentazione

o respirazione, non è possibile conoscere con precisione l’entità dell’esposizione individuale.

Questo rende complesso stabilire una correlazione certa tra dose ed effetto. Per questo motivo si

cerca di regolamentare tali sostanze attraverso limiti normativi, come le dosi massime di residui di

pesticidi consentite negli alimenti. Le conclusioni possono non essere perfettamente accurate, ma

rappresentano il miglior strumento disponibile per tutelare la popolazione e costituiscono la base

di leggi e normative.

- Studio dei meccanismi responsabili dell’effetto tossico, al fine di comprendere come proteggersi nel

modo più efficace. Questo implica analisi a livello cellulare, biochimico e molecolare, come avviene

nello studio della cancerogenesi, per capire come una sostanza induca danno e come prevenirlo.

- Valutazione probabilità che determinati effetti si manifestino nell’uomo, integrando dati sperimentali

ed epidemiologici.

*Storia non la chiede* La tossicologia ha origini antichissime: già intorno al 1500 a.C. compaiono le

prime descrizioni di veleni. Nel tempo vengono elencate piante velenose e successivamente le

sostanze tossiche vengono classificate in animali, vegetali e minerali. Spesso i veleni sono sostanze utili

in ambito terapeutico: molti farmaci antitumorali o immunosoppressori sono tossici per natura, ma

sfruttati a fini terapeutici; lo stesso vale per i pesticidi. Il padre della tossicologia è considerato

Paracelso, vissuto nel 1500. È ritenuto tale perché formulò principi ancora oggi validi: tutte le sostanze

sono veleni, non esiste sostanza che non possa essere tossica e che non possa condurre alla morte.

Anche l’acqua, fondamentale per l’organismo, se assunta in eccesso può risultare tossica. Il suo

principio più noto afferma che è la dose a distinguere un veleno da un rimedio, concetto

perfettamente applicabile ai farmaci. Egli sosteneva inoltre la continuità tra effetto terapeutico ed

effetto tossico e l’importanza della sperimentazione nello studio delle sostanze chimiche. Distinse tra

proprietà terapeutiche e tossiche, spesso differenziabili solo in base alla dose, e introdusse l’uso del

mercurio per il trattamento della sifilide.

Tra il 1700-1800 un medico spagnolo iniziò a utilizzare analisi chimiche e reperti autoptici come prove

legali nei casi di avvelenamento, ponendo le basi della tossicologia forense. Successivamente un

fisiologo identificò il sito d’azione dei curari e studiò gli effetti del monossido di carbonio; il suo

trattato segnò l’inizio della tossicologia moderna. Furono poi isolate e studiate numerose sostanze

naturali: la nitroglicerina, inizialmente esplosivo e successivamente utilizzata come vasodilatatore; la

chinina; la cocaina dalla pianta di coca; la caffeina dalla pianta del caffè; e vennero classificate diverse

piante allucinogene. Nel 1900 si sviluppò la chimica di sintesi. Durante la Prima guerra mondiale

furono impiegati gas tossici di cloro, cianuro e iprite; successivamente ne venne vietato l’uso e la

produzione come armi chimiche. Negli Stati Uniti, durante il 002

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proibizionismo, l’alcol fu contaminato con tricresilfosfato (TOCP), causando paralisi in circa 50.000

persone. Furono poi sintetizzati i gas nervini e la dietilamide dell’acido lisergico (LSD).

Un esempio emblematico è il DDT, un potente insetticida di sintesi. Era molto efficace, con bassa

tossicità acuta per l’uomo e un’elevata persistenza ambientale (il suo effetto dura più di 1 anno),

caratteristiche che ne favorirono l’uso su larga scala e contribuirono alla riduzione della malaria in

molte aree del mondo. Tuttavia, nel 1972 fu messo al bando per i gravi effetti ambientali: è tuttora

rilevabile nei pinguini dell’Antartide, pur non essendo mai stato utilizzato in quelle regioni, a

dimostrazione della sua capacità di bioaccumulo e trasporto a lunga distanza. Inoltre, si è rivelato un

interferente endocrino e ha contribuito alla fragilità dei gusci delle uova in alcune specie di uccelli,

determinandone la diminuzione numerica. Altri episodi rilevanti includono l’intossicazione da mercurio

in Giappone, dove lo scarico industriale in mare portò alla contaminazione del pesce e a migliaia di casi

di intossicazione, con gravi malformazioni nei bambini.

Nel 1959 si verificò la tragedia della talidomide: il farmaco, commercializzato per ridurre nausea e

vomito in gravidanza, causò gravi malformazioni congenite in migliaia di neonati. Questo evento

segnò l’inizio della farmacovigilanza moderna, poiché all’epoca non esistevano sistemi strutturati di

controllo della sicurezza dei farmaci. Negli Stati Uniti, la pubblicazione nel 1962 del libro Silent Spring

denunciò l’uso indiscriminato di pesticidi e sostanze chimiche, contribuendo in modo decisivo allo

sviluppo della tossicologia moderna e a una maggiore consapevolezza ambientale. *fine*

La sicurezza di un’attività è un concetto relativo e deriva dal livello di rischio atteso in rapporto ai

benefici che quell’attività comporta. Si tratta di un bilancio beneficio/rischio, concetto fondamentale

non solo per i farmaci ma per tutte le attività umane. Non esiste alcuna attività completamente priva di

rischio. Un prodotto può essere definito sicuro quando presenta un rischio ragionevole alla luce dei

benefici attesi e delle alternative disponibili. In ambito farmacologico questo è particolarmente

evidente: se per una patologia sono disponibili più farmaci, si sceglie quello con il miglior rapporto

beneficio/rischio; se invece le alternative sono limitate o assenti, si può accettare un livello di rischio

maggiore.

Negli Stati Uniti viene fondata la prima società scientifica di tossicologia, la Society of Toxicology, con

l’obiettivo di riunire studiosi della disciplina e favorire lo scambio di conoscenze. In Italia nasce la

Società Italiana di Tossicologia (SITOX), inizialmente come costola della Società Italiana di

Farmacologia, a conferma del fatto che la tossicologia rientra storicamente nell’ambito della

farmacologia. Successivamente viene istituita anche la società internazionale, la International Union of

Toxicology (IUTOX), che riunisce le società tossicologiche dei vari Paesi. Parallelamente nascono

movimenti per la tutela dell’ambiente. Nel 1961 l’Organizzazione Mondiale della Sanità introduce il

concetto di dose giornaliera accettabile definita come la quantità di una sostanza che può essere

assunta quotidianamente per tutta la vita senza effetti tossici apprezzabili. Questo concetto è stato

applicato in particolare agli additivi alimentari. È fondamentale che esistano regole stabilite da organi

di regolamentazione: per i Paesi europei tale funzione è svolta dall’EFSA che valuta i rischi e definisce i

limiti per il mercato alimentare europeo. Analogamente, vengono stabiliti valori soglia per le sostanze

presenti negli ambienti di lavoro, al fine di limitare l’esposizione professionale.

La tossicologia è una disciplina multidisciplinare che integra conoscenze provenienti da biologia,

chimica, fisiologia, patologia, genetica, farmacologia ed epidemiologia. Dalla chimica, ad esempio,

deriva lo studio delle relazioni struttura-attività (SAR), utile per identificare il potenziale tossico di una

molecola: se una sostanza presenta una struttura simile a quella di un composto già noto per essere

cancerogeno, si può ipotizzare un rischio analogo. Le conoscenze tossicologiche vengono poi

applicate in numerosi settori: sviluppo e valutazione dei farmaci (con analisi del rapporto

beneficio/rischio), clinica, medicina legale, sanità pubblica, igiene industriale, regolamentazione

normativa, sicurezza alimentare, tutela ambientale, veterinaria e agricoltura.

La tossicologia comprende diverse sottoaree.

- La tossicologia descrittiva si occupa di descrivere gli effetti tossici attraverso test di tossicità. 003

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- La tossicologia molecolare studia i meccanismi con cui un agente chimico induce tossicità,

identificando il potenziale tossico sulla base del meccanismo d’azione. Un esempio è rappresentato

dalla saccarina: negli studi su animali è stata associata a tumori della vescica, ma analisi più

approfondite hanno mostrato che tali effetti si verificavano a dosi molto elevate, per precipitazione

del composto nella vescica con conseguente infiammazione cronica; alle dosi molto più basse

utilizzate nell’uomo questo meccanismo non è rilevante. La comprensione del meccanismo

consente quindi di valutare la reale pertinenza del rischio per l’uomo. Lo studio dei meccanismi può

anche permettere di rivalutare sostanze ritenute tossiche per nuovi impieghi terapeutici, come nel

caso della talidomide. (Cerca anche di trovare nuovi usi per le molecole)

- Esiste infine la figura del tossicologo normativo, che si interfaccia con il decisore politico fornendo

basi scientifiche per l’elaborazione di norme e regolamenti finalizzati alla tutela della salute

pubblica.

Le principali aree di specializzazione della tossicologia comprendono diversi ambiti applicativi.

- La tossicologia forense si occupa degli aspetti medico-legali legati agli effetti nocivi delle sostanze

chimiche sull’uomo, ad esempio nei casi di avvelenamento o morte sospetta.

- La tossicologia clinica riguarda le malattie causate o associate all’esposizione a sostanze tossiche e

include la gestione degli avvelenamenti acuti, con conoscenza degli approcci diagnostici e

terapeutici appropriati (per conoscer gli approcci da avere in determinate situazioni).

- La tossicologia industriale o occupazionale valuta i rischi chimici e biologici negli ambienti di lavoro,

con finalità preventive per tutelare la salute dei lavoratori.

- La tossicologia ambientale studia l’impatto degli inquinanti sugli organismi viventi, includendo

problematiche come discariche e uso massiccio di pesticidi.

- L’ecotossicologia si concentra sugli effetti delle sostanze tossiche a livello di popolazioni ed

ecosistemi, analizzando alterazioni ambientali anche su larga scala; l’uso non regolamentato di

pesticidi può determinare danni ambientali difficilmente reversibili.

La tossicologia è definibile sia come scienza sia come arte.

- È scienza nella fase di osservazione e raccolta dei dati: la tossicologia descrittiva studia

sperimentalmente gli effetti delle sostanze e documenta ciò che accade nell’organismo in seguito

all’esposizione.

- È arte nella fase interpretativa e predittiva: dai dati ottenuti, spesso su modelli animali, si tenta di

estrapolare il possibile effetto sull’uomo. Tali estrapolazioni comportano incertezza. Esistono

pesticidi risultati cancerogeni negli animali da laboratorio che sono ancora in uso perché non vi è

evidenza di correlazione certa nell’uomo. I dati sperimentali generano ipotesi e previsioni sugli

effetti avversi, specialmente quando le informazioni nell’uomo sono limitate o assenti. Ad esempio,

una diossina può indurre carcinoma nel ratto, ma l’estensione diretta di tale effetto all’uomo

rappresenta una previsione basata su analogia biologica, non una dimostrazione certa. È quindi

essenziale distinguere i fatti sperimentali dalle ipotesi interpretative, per evitare di confondere

evidenze con congetture. Un caso analogo riguarda i nitrati presenti nelle carni lavorate:

possiedono potenziali effetti tossici, ma stabilire una relazione causale diretta con il can