Terapia Parkinson

Terapia malattia di Parkinson

La malattia di Parkinson è una malattia neurodegenerativa che colpisce il sistema dopaminergico, soprattutto i neuroni che originano dalla sostanza nera e vanno nei nuclei della base.

• Prevalenza: 0.3 % popolazione generale.
• Insorgenza: Qualsiasi età, ma più frequente nell’anziano.
• Età media d’insorgenza: 55 anni; possibile esordio anche prima dei 40 anni.

Sintomi

• Bradicinesia: Lentezza nell’inizio e nell’esecuzione dei movimenti volontari.
• Rigidità: Aumento tono muscolare e resistenza ai movimenti passivi degli arti.
• Tremore: Si manifesta a riposo.
• Instabilità posturale: Aumento tono muscolare e resistenza ai movimenti passivi degli arti.
• Disturbi deambulazione.

N.B. In alcuni pazienti, si possono manifestare anche sintomi cognitivi (demenza) o depressivi.

Neurochimica malattia di Parkinson

Nella malattia avviene una perdita dei neuroni dopaminergici nella pars compacta della sostanza nera che proiettano al corpo striato; i sintomi non compaiono sinché i livelli di dopamina nel corpo striato non calano del 70-80%.

Sbilanciamento. La perdita di dopamina fa sì che ci sia uno sbilanciamento tra i livelli di acetilcolina e di dopamina a livello dei gangli della base, cioè il sistema colinergico funziona di più in assenza dell’effetto inibitorio dei neuroni dopaminergici.

Tra i farmaci che abbiamo nella malattia di Parkinson ci sono anche gli anticolinergici, cioè farmaci che riducono la stimolazione colinergica.

Proprio per questa mancanza di dopamina, la terapia di questa malattia si basa soprattutto nel regolare il sistema dopaminergico, potenziando i neuroni rimasti o stimolando direttamente i recettori dopaminergici a livello postsinaptico.

Il farmaco che ancora oggi è più efficace è la levodopa.

La levodopa è un amminoacido (quindi contiene un gruppo carbossilico e un gruppo amminico) che deriva per idrossilazione della tirosina. La dopamina viene prodotta normalmente a partire dalla tirosina o (ancora più a monte) dalla fenilalanina. Quindi la fenilalanina viene idrossilata a tirosina e la tirosina viene idrossilata in levodopa.

Quindi il gruppo della tirosina verrà trasformato per idrossilazione da un enzima che si chiama tirosina idrossilasi in questo gruppo catecolico che è la caratteristica delle catecolamine [n.d.s. Gruppo catecolico formato da un anello benzenico con due gruppi ossidrilici adiacenti].

La levodopa poi subisce un’altra trasformazione, per cui tutti i neuroni dopaminergici, anzi tutti i neuroni catecolaminergici (tenete presente che la levodopa è il precursore di tutte le catecolamine, non solo della dopamina) cominciano a sintetizzare le catecolamine a partire dalla tirosina (adrenalina, noradrenalina).

Nei neuroni dopaminergici la sintesi si ferma alla dopamina, mentre nei neuroni che producono noradrenalina o adrenalina (surrene) la sintesi continua dopo la dopamina.

La levodopa viene trasformata da un enzima (dopadecarbossilasi) che trasforma la levodopa nella sostanza non carbossilata che è, in questo caso, la dopamina. Questo è ciò che avviene in condizioni normali.

La levodopa che viene data dall’esterno praticamente segue la stessa trasformazione, ad opera della decarbossilasi, in dopamina. La dopamina viene metabolizzata tramite alcuni enzimi.

Vediamo il metabolismo perché ci sono farmaci che agiscono a livello degli enzimi che metabolizzano la dopamina. Sono:

• Monoamminoossidasi (soprattutto di tipo B) che trasformano la dopamina in dopa (o diidrossifenilacetico).
• L’enzima COMT (catecol-O-metiltransferasi) che trasforma il metabolita finale in acido omovanillico (HVA).

Farmaci che aumentano la funzione DAergica

Dal punto di vista farmacologico la levodopa non viene data da sola come si faceva agli inizi (veniva somministrata in grammi).

Oggi, la levodopa (L-DOPA) si associa a inibitori della DOPA decarbossilasi (enzima che trasforma la levodopa in dopamina). Questa associazione terapeutica apparentemente sembra un paradosso, perché noi diamo la levodopa e associamo ad essa un inibitore che dovrebbe impedire la trasformazione della levodopa in dopamina e teoricamente dovrebbe ridurre la disponibilità di dopamina.

• L-DOPA + carbidopa (Sinemet).
• L-DOPA + benserazide (Madopar).

Si tratta della terapia più efficace. Migliora la bradicinesia e la rigidità più che il tremore.

Nella parte superiore della diapositiva viene mostrato cosa succede se viene data solo la levodopa.

Succede che gran parte della levodopa viene trasformata nell’intestino, mentre l’altra parte viene metabolizzata a livello dei tessuti periferici, perché la dopadecarbossilasi è un enzima che si trova anche in periferia e quindi è responsabile del massivo metabolismo della levodopa.

Dando un inibitore della carbossilasi noi riduciamo massivamente il metabolismo a livello periferico e in presenza di inibitori delle decarbossilasi possiamo utilizzare una dose molto minore di levodopa. C’è anche un altro motivo per cui possiamo utilizzare questi inibitori: l’inibizione dovrebbe avvenire anche a livello centrale, ma la caratteristica di queste sostanze è che non passano la barriera ematoencefalica, proprio per questo motivo l’inibizione della decarbossilasi avviene solo a livello periferico.

L’associazione tra i due farmaci quindi (levodopa e carbidopa o benserazide) permette un vantaggio terapeutico, infatti i due composti si trovano in una singola compressa.

Effetti collaterali della L-DOPA

La levodopa è un farmaco molto efficace, all’inizio della terapia è molto difficile rendersi conto se un paziente ha un parkinson, perché l’effetto della levodopa è molto potente nell’alleviare i sintomi della malattia. Purtroppo però la terapia con levodopa ha un risvolto negativo a lungo termine. Siamo lontani dall’avere un farmaco ideale, ma ancora adesso la levodopa &