Teoria di Chimica farmaceutica II

Chimica farmaceutica

Si definiscono farmaci le sostanze chimiche usate per prevenire o curare malattie nell’uomo, negli animali e nelle piante. Infatti, secondo la World Health Organization (WHO), un farmaco è qualunque sostanza, usata in un prodotto farmaceutico, con lo scopo di modificare e conoscere meglio sistemi fisiologici o stati patologici per il benessere del paziente. Sempre secondo questa organizzazione, un prodotto farmaceutico è una forma di dosaggio contenente uno o più farmaci insieme ad altre sostanze che vengono incluse durante il processo di produzione (eccipienti).

Forme di dosaggio

Le forme di dosaggio sono diverse, distinguiamo:

• Forma liquida (soluzioni, sospensioni ed emulsioni)
• Forma semisolida (creme, unguenti e gel)
• Forma solida (compresse, capsule, pasticche e supposte)

L’attività di un farmaco è il suo effetto farmacologico sul soggetto (ad es. effetto analgesico, β bloccante, antibiotico, etc.).

Potenza e selettività dei farmaci

La potenza è una misura dell’effetto farmacologico. Durante la progettazione di un farmaco si mira ad avere dei composti il più potenti possibili, minimizzando gli effetti collaterali indesiderati. Ad esempio, i farmaci adrenergici possono agire sui recettori β₁ o β₂; nel secondo caso, si tratta di farmaci con effetto di rilassamento sulla muscolatura liscia dei bronchi (quindi si usano per l’asma), ma possono avere effetti collaterali sui β₁ che a livello cardiovascolare hanno effetto eccitatorio, generando quindi ipertensione. Per cui un altro obiettivo è anche quello di aumentare la selettività di quel determinato farmaco in modo che questo interagisca, se non esclusivamente, almeno prevalentemente con i recettori target.

Vie di somministrazione

Le vie di somministrazione rappresentano il modo in cui un farmaco viene introdotto nell’organismo. Distinguiamo due principali vie:

• Via parenterale: il principio attivo raggiunge direttamente il flusso sanguigno.
• Via enterale: il principio attivo deve attraversare il tratto gastro-enterico e, poi, raggiungere il flusso sanguigno.

Fasi fondamentali nell’azione di un farmaco

1. Fase farmaceutica: prevede la disgregazione della forma di dosaggio (con liberazione del principio attivo) e la dissoluzione del principio attivo. In questa fase il farmaco viene reso disponibile per l’assorbimento.
2. Fase farmacocinetica: in cui si ha l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’escrezione del farmaco (ADME). In particolare, in questa fase il farmaco è reso disponibile per l’azione.
3. Fase farmacodinamica: in cui si ha l’interazione farmaco-recettore e l’effetto farmacologico della sostanza assunta.

Classificazione dei farmaci

I farmaci possono essere classificati in base a diversi criteri:

• Classificazione per azione farmacologica: sulla base del comportamento farmacodinamico (diuretici, ipnotici, stimolanti del sistema respiratorio, vasodilatatori, etc).
• Classificazione chimico-farmaceutica (della WHO): sulla base del meccanismo d’azione del farmaco. Secondo quest’ultima classificazione, distinguiamo ad esempio:
  • Agenti chemioterapeutici
  • Agenti farmacodinamici: farmaci che agiscono sull’organismo umano o quello di altre specie animali bloccando temporaneamente una normale funzione o correggendo una funzione degenerata. Possono essere raggruppati in:
    • Farmaci che agiscono sul sistema nervoso periferico
    • Farmaci che agiscono sulle giunture sinaptiche e neuroeffettrici
    • Farmaci che agiscono sul muscolo liscio
    • Farmaci istaminici e antistaminici
    • Farmaci cardiovascolari
    • Farmaci ematologici
    • Farmaci che agiscono sul tratto intestinale
    • Agenti locali
  • Farmaci che agiscono sul SNC (psicofarmacologici): farmaci che agiscono sul SNC stimolando o deprimendo la sua funzione. Possono essere raggruppati in:
    • Depressori del SNC
    • Stimolanti del SNC
    • Psicoattivi o Psicotropi
  • Farmaci attivi sull’apparato respiratorio
  • Farmaci delle malattie metaboliche ed endocrine: agiscono sui sistemi ormonali e sono suddivisi in:
    • Anti-lipidemici (inibitori della sintesi del colesterolo ed altri farmaci)
    • Antidiabetici (insulina e ipoglicemizzanti orali, corticosteroidi e glucocorticoidi)
    • Farmaci che agiscono sul ciclo riproduttivo e disordini ad esso correlati (estrogeni ed anti-estrogeni, progestinici ed antiprogestinici, androgeni e anabolizzanti)

Farmaci del sistema nervoso periferico

Anestetici locali

Gli anestetici locali sono usati per alleviare la sensazione di dolore in parti limitate del corpo (quindi l’azione è limitata nel tempo) tramite blocco reversibile della generazione e conduzione dell’impulso nervoso lungo una fibra nervosa. Bisogna fare una distinzione tra anestesia locale e anestesia generale:

Principali tipologie di anestesie

• Anestesia di superficie o topica
• Anestesia per infiltrazione
• Anestesia spinale (subaracnoidea)
• Anestesia epidurale (peridurale)
• Anestesia locoregionale
• Anestesia tronculare

Caratteristiche ideali di un farmaco anestetico locale

• Potenza ed efficacia ottimali
• Buona permeabilità tissutale
• Periodo di latenza breve e rapida induzione del blocco
• Durata d’azione adeguata a seconda dell’intervento chirurgico
• Reversibilità d’azione completa con una ripresa della sensibilità motoria completa
• Valore pKa non lontano da quello fisiologico
• Stabilità della preparazione medicinale
• Costo di realizzazione basso
• Bassa tossicità sistemica
• Assenza di neurotossicità

La scoperta degli anestetici locali

Il primo anestetico locale scoperto fu la cocaina: nel 1532 gli indigeni si accorsero che masticando le foglie di coca della pianta Erythroxylon coca, si liberava la cocaina che provocava un senso di benessere e preveniva la sensazione di fame. Nel 1860 Niemann cominciò a conoscerne la struttura chimica. Nel 1884 Koller cominciò ad utilizzare la cocaina durante un intervento chirurgico.

La cocaina è un doppio estere metil ecgoninico dell’acido benzoico: distinguiamo l’anello della tropina e due gruppi funzione esterei: il gruppo carbometossilico e il gruppo benzoile. Poiché i prodotti ottenuti sono vari, non era chiaro se il principio attivo fosse quello iniziale o uno dei prodotti di idrolisi ottenuti (acido benzoico, ecgonina). Considerando che la cocaina era tossica, non venne più utilizzata ma grazie a modifiche strutturali si riuscì a limitarne la tossicità e aumentarne la selettività e l’efficacia. Dalle modifiche strutturali sono nati tantissimi composti che presentano modifiche nell’anello benzoico, tra questi la TETRACAINA utilizzata molto nell’anestesia spinale.

Comunicacióne nervosa

I neuroni sono cellule specializzate nella comunicazione nervosa, si distinguono:

• Neuroni eccitabili: rispondono a stimoli esterni
• Neuroni conduttori: trasmettono impulsi

Per la comunicazione nervosa è importante il potenziale di membrana che, in condizioni di riposo, è di -70 mV. Sappiamo che nella membrana sono presenti i canali del K⁺ e canali del Na⁺:

• I canali del K⁺ causano iperpolarizzazione di membrana
• I canali del Na⁺ causano depolarizzazione della membrana

In condizioni di riposo il K⁺ si trova in concentrazione maggiore all’interno della membrana mentre il Na⁺ è maggiormente concentrato nella parte esterna della membrana e quindi i canali sono tutti chiusi. Durante la propagazione dello stimolo quindi si ha dapprima l’apertura del canale del sodio che dall’esterno passa all’interno della cellula causando la depolarizzazione: se la depolarizzazione della membrana nella zona trigger raggiunge il valore soglia, si scatena un potenziale d’azione ovvero il potenziale di membrana si inverte e si propaga lungo l’assone generando un impulso nervoso unidirezionale.

Lungo gli assoni, che sono dotati di guaina mielinica, la conduzione dell’impulso è saltatoria da un nodo di Ranvier all’altro. Dopo di ciò, il sistema tende a ripristinare il potenziale d’azione e quindi si ha la chiusura del canale del sodio e conseguente apertura del canale del potassio che dall’interno esce verso l’esterno causando ripolarizzazione con il ripristino della condizione di equilibrio, si ritorna allo stato di potenziale di riposo.

L’obiettivo quindi degli anestetici è quello di impedire e bloccare il potenziale d’azione e quindi bloccare questi canali.

Canali del sodio voltaggio dipendenti

Sono costituiti da particolari glicoproteine legate alla membrana, che determinano la permeabilità del sodio e sono responsabili della generazione del potenziale d’azione nel muscolo scheletrico, nella fibra nervosa e nel tessuto cardiaco. Nei mammiferi i canali del sodio sono costituiti da:

• Una subunità α di grandi dimensioni costituita da 4 domini (D1-D4), ciascuno dei quali composto da 6 segmenti transmembrana (S1-S6) ed un’ansa idrofobica immersa nella membrana a rivestire il poro acquoso in una disposizione pseudotetramerica.
• Una subunità β di piccole dimensioni.

In seguito ad eccitazione, i canali sodio voltaggio-dipendenti modificano la loro conformazione dallo stato chiuso ad uno stato aperto consentendo un rapido ingresso del sodio. Questo movimento è impedito dalle neurotossine tetrodotossina (TTX) e sassitossina (STX) e batracotossina (BTX) recentemente scoperta e dagli anestetici locali che si legano nei rispettivi siti di binding in modo da bloccare il canale per il sodio limitando la propagazione dell’impulso nervoso.

Relazione struttura-attività degli anestetici locali

I tipici anestetici locali contengono una parte idrofila ed una lipofila legate mediante un legame estereo o amidico (detto catena intermedia).

• Parte idrofila: ammina terziaria o secondaria che potrebbe avere un ruolo nell'interazione con il recettore ma fondamentalmente la sua funzione è quella di aumentare la solubilità dell'anestetico che generalmente viene somministrato sotto forma di sale.
• Catena intermedia: eccetto per la Pramoxina (con legame etereo legato al benzene), tutti gli altri anestetici presentano una funzione esterea o amidica direttamente legata all’anello benzenico. Dopo vi sono una serie di -CH₂ in numero variabile che legano la porzione idrofila con la lipofila.
• Parte lipofila: gruppo aromatico. In questo caso l’anello benzenico è sempre sostituito in orto o in para con sostituenti specifici. Se i sostituenti sono elettron-donatori come i metili, metossili e gruppi aminici, questi hanno un buon potere anestetico poiché accrescono la densità elettronica sull’anello. Tra questi i gruppi aminici ed alchil-aminici determinano una maggiore attività rispetto ai composti non sostituiti; inoltre, la protonazione dell’atomo di azoto presente nella parte idrofila (forma zwitterionica) aumenta l'affinità per il recettore.

Esempi di anestetici con gruppi sostituenti elettron-donatori

• Esempio della procaina: è un anestetico di tipo estereo perché ad un anello aromatico (parte lipofila) è legato tramite una funzione esterea la parte idrofila. Nell’anello benzenico è legato in para un gruppo aminico che, essendo elettron-donatore, presenta un doppietto disponibile da donare all’anello benzenico. Questo doppietto spostandosi rende l’azoto con carica positiva mentre l’ossigeno si carica negativamente. In funzione dell’ambiente posso avere una specie più o meno carica; infatti, attraverso lo stesso movimento di elettroni dovuto alla presenza del gruppo NH₂ elettron-donatore nell’anello benzenico, si forma la specie zwitterionica della procaina (forma di risonanza carica). È stato visto che per l’affinità sul recettore, la forma zwitterionica è quella preferita, aumentandone ulteriormente la potenza.
• Esempio della tetracaina: in questo caso, è l’azoto sostituito presente come sostituente nell’anello benzenico (che non è un gruppo amminico) ad avere un doppietto disponibile e per lo stesso principio si può generare la forma di risonanza che genera lo zwitterione (forma carica positivamente) che ha una maggiore attività.
• Esempio della lidocaina: in questo caso come sostituenti dell’anello benzenico non ci sono gruppi amminici ma gruppi metilici che facilitano lo spostamento elettronico del doppietto elettronico dell’azoto ammidico direttamente legato all’anello benzenico, aumentando la densità elettronica e favorendo la formazione della forma zwitterionica. Inoltre, i gruppi metilici generano ingombro sterico che rende più difficoltoso alle esterasi presenti nell'organismo di idrolizzare e degradare l'anestetico, questo fa sì che aumenta l'emivita dell'anestetico permanendo per più tempo nell'organismo.

È importante che la funzione esterea o amidica (catena intermedia) sia direttamente legata all’anello aromatico (parte lipofila) perché anche se è presente un CH₂ a separare le due parti, pur essendoci un sostituente elettron-donatore, lo zwitterione non si potrà formare perché il CH₂ non permette il movimento elettronico necessario e si ha quindi una minore affinità con il recettore.

Se i sostituenti sono gruppi elettron-attraenti come -NO₂, -CO-, -CN, essendo avidi di elettroni, tendono ad attirare elettroni non favorendo la funzione zwitterionica e questo riduce il potere anestetico.

Durata dell'effetto degli anestetici locali

La durata dell’effetto degli anestetici locali dipende da due fattori:

• Velocità di idrolisi enzimatica: i gruppi esterei vengono idrolizzati dalle esterasi più velocemente dei gruppi ammidici; quindi, se vogliamo una durata d'azione maggiore è necessario utilizzare un anestetico di tipo ammidico piuttosto che uno di tipo estereo. Infatti, la procaina avrà un effetto minore della lidocaina che avrà un effetto minore della mepivacaina, che sarà meno potente della bupivacaina.
• Idrofobicità del farmaco: influenza non solo la durata ma anche la potenza, questo è dovuto all’interazione del farmaco con siti recettoriali idrofobici ed alla diminuzione del metabolismo da parte di esterasi plasmatiche ed enzimi epatici.

Gli anestetici locali sono poco solubili sotto forma di ammine non protonate per questo motivo vengono utilizzati sotto forma di Sali (spesso cloridrati). È importante dunque fare riferimento al rapporto tra la forma ionizzata e quella non ionizzata che dipende dal pH fisiologico e pKa del farmaco, spiegato dall’equazione di Henderson-Hasselbach:

pH = pKa + log[B]/[BH⁺]

Il pKa molto spesso ha valori compresi tra 8-9.5 (farmaci basici) e considerando il pH fisiologico di 7.2 vuol dire che prevale nell’organismo la parte ionizzata. Inoltre, nei tessuti infiammati dove il pH è molto basso, la frazione cationica sarà ancora più prevalente. In queste condizioni, quindi, il farmaco avrà una maggiore difficoltà a raggiungere il sito d’azione perché per l’assorbimento è necessario che prevalga la forma non ionizzata. Al contrario, per i composti che sono caratterizzati da pKa più bassi del pH, prevale la forma non ionizzata, che viene assorbita facilmente, ma nonostante ciò non raggiungono l'obiettivo e sono meno potenti.

Metabolismo degli anestetici locali

Gli anestetici locali possono essere di tipo estereo e quindi essere idrolizzati dalle esterasi (presenti in sangue, reni e fegato, con un’emivita bassa) o di tipo amidico metabolizzato per mezzo dell’isoenzima CYP1A2 presente nel fegato.

Classificazione degli anestetici in funzione della struttura

• Ammino-estere
• Ammino-ammidi (nella porzione aromatica si trova un gruppo amidico)
• Ammino-eteri (rari)
• Ammino-chetone

Derivati esterei: tetracaina e procaina

Essi derivano dagli acidi di tipo benzoico, p-aminobenzoico, m-aminobenzoico. Sono facilmente idrolizzati in vivo mentre in vitro perdono la loro attività; uno svantaggio legato a...