Tecnologia e legislazione farmaceutica con laboratorio di preparazioni galeniche

Tecniche e Legislazione Farmaceutiche — Teoria per

l'orale

Ricavato dalle sbobine del corso. Ordine degli argomenti: legislazione → tecnica →

saggi di Farmacopea, lo stesso dell'esame orale.

Indice

• Parte I — Legislazione

– 1. Il medicinale e il quadro normativo

◦ 1.1 Farmaco e medicinale non sono la stessa cosa

◦ 1.2 Le tre caratteristiche fondamentali: qualità, sicurezza, efficacia

◦ 1.3 Forma e dose di medicamento

◦ 1.4 La definizione normativa di medicinale

◦ 1.5 La farmacia come pubblico servizio: la concessione governativa

◦ 1.6 Chi può essere titolare di una farmacia

◦ 1.7 L'obbligo di dispensare e l'obbligo di dotazione

◦ 1.8 Errori di dispensazione e farmaci LASA

– 2. Farmacopea e tabelle

◦ 2.1 Che cos'è la Farmacopea e a che serve

◦ 2.2 Le 8 tabelle in sintesi

◦ 2.3 Tabelle 2 e 6 — la dotazione obbligatoria della farmacia

◦ 2.4 Tabella 3 — sostanze velenose

◦ 2.5 Tabella 8 — dosi massime e iperdosaggi

◦ 2.6 Vendita e dispensazione dei veleni: il registro copia-veleni

– 3. Regimi di dispensazione e ricetta

◦ 3.1 Perché esistono i regimi di dispensazione

◦ 3.2 Ricetta ripetibile

◦ 3.3 Ricetta non ripetibile

◦ 3.4 Ricetta limitativa e speciale

◦ 3.5 SOP e OTC

◦ 3.6 I formalismi della ricetta

◦ 3.7 Che cosa appone il farmacista

◦ 3.8 Casi particolari: principio attivo sconosciuto, urgenza

– 4. Stupefacenti

◦ 4.1 Che cos'è uno stupefacente e come è normato

◦ 4.2 Le tabelle del DPR 309/90 e la tabella 7 della Farmacopea

◦ 4.3 Le sezioni A–E della tabella dei medicinali

◦ 4.4 Le ricette degli stupefacenti

◦ 4.5 Il buono acquisto, la custodia e il registro di entrata e uscita

1

◦ 4.6 Terapia del dolore e semplificazioni prescrittive

– 5. Galenica e Norme di Buona Preparazione

◦ 5.1 Galenico, magistrale, officinale

◦ 5.2 Perché si ricorre alla preparazione magistrale

◦ 5.3 I limiti alla prescrizione: la legge Di Bella

◦ 5.4 Le Norme di Buona Preparazione e la data limite di utilizzazione

◦ 5.5 Il galenico industriale, l'officina farmaceutica, GMP e NBP

◦ 5.6 La cessione di preparati ad altre farmacie

– 6. La Tariffa Nazionale

◦ 6.1 A che serve la Tariffa e dov'è

◦ 6.2 Allegato A — le sostanze

◦ 6.3 I costi di preparazione (allegato B) e la formula del prezzo

◦ 6.4 Il +40% per l'attività professionale

◦ 6.5 Il diritto addizionale dell'art. 9 — e perché non è il «supplemento»

◦ 6.6 Supplementi art. 8

– 7. AIC, equivalenti, rimborsabilità

◦ 7.1 Che cos'è l'AIC

◦ 7.2 Chi rilascia l'AIC: EMA, CHMP, AIFA

◦ 7.3 Le quattro procedure, e le vie per richiedere l'AIC

◦ 7.4 Il dossier di AIC e la domanda semplificata del generico

◦ 7.5 Equivalenza farmaceutica, bioequivalenza, equivalenza terapeutica

◦ 7.6 Il medicinale equivalente, e quando può entrare in commercio

◦ 7.7 Le classi di rimborsabilità

◦ 7.8 Il rimborso in pratica, e la distribuzione per conto

◦ 7.9 Le liste di trasparenza — la «orange list» della domanda d'esame

◦ 7.10 GMP, EudraLex, ICH e chi detta le direttive sui test

◦ 7.11 La pubblicità dei medicinali

• Parte II — Tecnica

– 8. Polveri: proprietà tecnologiche

◦ 8.1 Come si descrive una polvere: distribuzione dimensionale e log-

normale

◦ 8.2 Con quali metodi si misura, e perché il risultato dipende dal metodo

◦ 8.3 Il dosaggio a volume: impaccamento, segregazione, uniformità di

dose

◦ 8.4 Volume apparente, densità bulk e tapped, indici di Carr e Hausner

◦ 8.5 Lo scorrimento: da che cosa dipende, come si misura, come si

migliora

◦ 8.6 La macinazione

– 9. Miscelazione e granulazione

◦ 9.1 Miscelare: l'ideale, il randomico, il campione significativo, le diluizioni

geometriche

◦ 9.2 I moti delle particelle, i meccanismi della segregazione e le sue cause

2

◦ 9.3 Il tempo di miscelazione, e che cosa si fa invece di mescolare di più

◦ 9.4 Incompatibilità ed eutettici

◦ 9.5 Perché si granula

◦ 9.6 Come si granula: a secco e a umido

◦ 9.7 L'essiccamento del granulato

– 10. Compresse

◦ 10.1 Che cos'è una compressa, di che tipi ne esistono, che cosa deve

avere

◦ 10.2 Comprimere direttamente o granulare prima

◦ 10.3 Le due comprimitrici: alternativa e rotativa

◦ 10.4 Che cosa succede alla particella quando la comprimo

◦ 10.5 Perché la compressa nasce disomogenea, il punto di cricca, e che

cosa si fa

◦ 10.6 Gli eccipienti: le due famiglie, l'ordine della risposta, e i diluenti

◦ 10.7 Legante e disaggregante: due forze opposte

◦ 10.8 I tre attriti: lubrificanti, glidanti, antiaderenti — e il tensioattivo che

ripara

◦ 10.9 I difetti delle compresse e i loro rimedi

◦ 10.10 Perché si rivestono le compresse

◦ 10.11 Confettatura e filmatura: i due processi a umido

◦ 10.12 Con quale macchina, il rivestimento a secco, e che cosa va storto

– 11. Capsule

◦ 11.1 Che cos'è una capsula: il contenitore, i vantaggi, lo svantaggio

◦ 11.2 L'involucro: la gelatina, i suoi componenti, le sue incompatibilità

◦ 11.3 La capsula rigida: corpo e testa, le tre chiusure, le misure

◦ 11.4 Riempire la capsula rigida: i due metodi, le macchine, gli eccipienti

che ne discendono

◦ 11.5 La capsula rigida con i liquidi: capillarità, sigillatura, Licaps

◦ 11.6 La capsula molle: che cos'è, di quali tipi, come si produce

◦ 11.7 Perché la molle: il principio attivo è già in soluzione, e quali principi

attivi vi si formulano

◦ 11.8 Di che cosa è fatta e che cosa contiene: i solventi e gli eccipienti

dell'involucro

◦ 11.9 Il problema della capsula molle: che cosa attraversa l'involucro

– 12. Supposte

◦ 12.1 Che cos'è una supposta: la definizione, la forma, i due modi di

liberare, gli ovuli

◦ 12.2 Perché la via rettale: l'anatomia, l'imprevedibilità, i vantaggi e lo

svantaggio

◦ 12.3 Come esce il principio attivo, e come si sceglie l'accoppiata

◦ 12.4 Le basi: le tre famiglie, i requisiti, i nomi

◦ 12.5 Come si prepara: fusione, colata, contrazione, distacco

◦ 12.6 Soluzione o sospensione, e come si governa la sedimentazione

3 f

◦ 12.7 Il fattore di sostituzione: la formula, l'esercizio, come si misura

◦ 12.8 I controlli e i saggi

◦ 12.9 Il rivestimento: quello che il corso non dice

– 13. Sistemi dispersi

◦ 13.1 Che cos'è un sistema disperso: le due fasi, i quattro nomi, la scala, e

l'instabilità

◦ 13.2 Perché si formula una sospensione, e che cosa costa

◦ 13.3 I moti della particella e la legge di Stokes: le tre leve

◦ 13.4 Il doppio strato elettrico e il potenziale Z

◦ 13.5 La teoria DLVO: il grafico, coagulo e flocculo, le tre stabilizzazioni

◦ 13.6 La flocculazione: che cos'è, il caking, e perché non è un difetto

◦ 13.7 Come si va verso la flocculazione controllata, con quali agenti, e

come si misura

◦ 13.8 L'accrescimento di Ostwald, e il confine con lo stato solido

◦ 13.9 Formulare la sospensione: bagnare, strutturare, flocculare — le tre

strategie

◦ 13.10 La sospensione deflocculata, e la domanda 77

◦ 13.11 L'emulsione: che cos'è, di quanti tipi, come si riconosce

◦ 13.12 Perché si usano le emulsioni in farmacia

◦ 13.13 La termodinamica dell'emulsionamento: la tensione interfacciale e

il lavoro

◦ 13.14 Che cosa decide il tipo di emulsione, la regola di Bancroft, e il 74 %

◦ 13.15 L'HLB: la scala, l'HLB richiesto, l'additività, i due limiti

◦ 13.16 I tensioattivi: le quattro classi, span e tween, e la concentrazione

micellare critica

◦ 13.17 Perché due emulsionanti a HLB diverso

◦ 13.18 Gli agenti emulsionanti: i tre film, quanti se ne mette, quale via

◦ 13.19 I fenomeni degradativi delle emulsioni

◦ 13.20 Il creaming

◦ 13.21 I controlli e i saggi

– 14. Altre forme farmaceutiche

◦ 14.1 La cute e l'assorbimento percutaneo

◦ 14.2 Le forme dermatologiche di Farmacopea: il sistema a una e a due

fasi, e i gel

◦ 14.3 Come si sceglie la forma: effetto occlusivo, quattro criteri, cute lesa

e sterilità

◦ 14.4 Monografia delle semisolide: eccipienti e lanolina, comportamento

reologico, controlli

◦ 14.5 Le creme, e la cold cream

◦ 14.6 Le paste: la levigazione, la pasta all'ossido di zinco, e le paste orali

◦ 14.7 La preparazione liquida: la soluzione come forma, il veicolo, e i nomi

delle soluzioni

◦ 14.8 Vantaggi e svantaggi della forma liquida

4

◦ 14.9 Rendere solubile il principio attivo, e gli eccipienti delle preparazioni

liquide

◦ 14.10 La conservazione delle preparazioni liquide, e le due facce della

micella

◦ 14.11 Gli sciroppi

◦ 14.12 Le soluzioni idroalcoliche, il grado alcolico e il dosaggio in gocce

◦ 14.13 Le preparazioni oftalmiche: il collirio come forma

• Parte III — Controlli di Farmacopea

– 15. Saggi di Farmacopea

◦ 15.1 Perché la Farmacopea prescrive dei saggi: il capitolo 2.9, la

precisione e la deroga

◦ 15.2 Il saggio di disaggregazione: che cosa misura, gli apparecchi A e B, i

tempi

◦ 15.3 La dissoluzione: perché si fa, a che cosa si applica, e i tre apparecchi

◦ 15.4 La dissoluzione in condizioni sink, la bagnabilità, e l'accettazione a

tre stadi

◦ 15.5 L'uniformità di massa: il saggio, la tabella, e perché il limite si

restringe

◦ 15.6 L'uniformità di contenuto: quando si fa, il rapporto con la massa, i

saggi A, B e C

◦ 15.7 Il rivestimento davanti ai saggi: la disaggregazione, e la massa delle

confettate

◦ 15.8 L'uniformità di massa in farmacia e in industria

◦ 15.9 Friabilità e resistenza alla rottura

◦ 15.10 Saggio di Farmacopea o controllo di sviluppo: le risposte ai capitoli

precedenti

• Parte IV — Complementi: i calcoli dello scritto e lo stato solido

– 16. I calcoli dello scritto

◦ 16.1 Che cosa chiede lo scritto, e come si imposta un conto

◦ 16.2 L'isotonia: isosmotico e isotonico, i due valori di riferimento, le

regole del conto

◦ 16.3 L'isotonia col metodo crioscopico

◦ 16.4 Gli equivalenti in cloruro di sodio, e l'isotonizzante che sostituisce il

cloruro

◦ 16.5 Il volume isotonico e la concentrazione isotonica

◦ 16.6 Le diluizioni idroalcoliche: si ragiona in massa, si preleva con la

densità

◦ 16.7 L'HLB richiesto, la miscela di due emulsionanti, il volume di

sedimentazione

◦ 16.8 Sciroppo o soluzione edulcorata, e dalle gocce alla dose

◦ 16.9 Il controllo del preparato allo scritto: il campione da pesare e la

friabilità

◦ 16.10 Il compito di ricetta: le capsule, e i conti già svolti negli altri capitoli

– 17. Lo stato solido: polimorfismo, forme cristalline e amorfo

5

◦ 17.1 Perché lo stato solido: ciò che il manuale presuppone, e la

preformulazione

◦ 17.2 Cristallino e amorfo: l'ordine, l'acqua, lo stato vetroso e quello

gommoso

◦ 17.3 Il polimorfismo: la forma stabile, le metastabili, e quando una si

trasforma nell'altra

◦ 17.4 Lo pseudopolimorfismo degli idrati e dei solvati, e l'abito cristallino

◦ 17.5 Lo stato solido e la solubilità: le risposte ai capitoli precedenti

• Appendice A — Argomenti che non vengono dalle sbobine

Parte I — Legislazione

1. Il medicinale e il quadro normativo

1.1 Farmaco e medicinale non sono la stessa cosa

Nel linguaggio corrente i due termini si usano come sinonimi, ma indicano due concetti

diversi, e la distinzione è il punto di partenza di tutto il corso.

Farmaco è unicamente il principio attivo, la molecola dotata di attività farmacologica.

Medicinale è quel principio attivo formulato: la molecola più le sostanze accessorie,

gli eccipienti, elaborata in qualcosa che si possa effettivamente somministrare a un

paziente. La formulazione può essere semplice, come una soluzione, oppure

sofisticata.

Più precisamente il medicinale è la somma di tre cose:

principio attivo + formulazione + contenitore

Il contenitore non è un accessorio. Il confezionamento primario — il blister della

compressa, la bottiglia di vetro dello sciroppo — entra a diretto contatto con il

medicinale e ne condiziona la stabilità. Il confezionamento secondario, la scatolina

di cartone, conta meno: serve a rendere più semplice la distribuzione. In certi casi il

confezionamento arriva a condizionare non solo la stabilità ma l'efficacia stessa: negli

aerosol per le patologie respiratorie, se l'inalatore non viene usato bene la

formulazione non raggiunge il target e viene meno l'effetto del farmaco.

Che la formulazione non sia un dettaglio lo dimostra l'esempio a cui il professore torna

volentieri: i vaccini anti-Covid a mRNA. Il principio attivo è un mRNA formulato in

nanoparticelle; senza quella formulazione l'effetto terapeutico non si sarebbe ottenuto

affatto. La forma di dosaggio quindi serve a due scopi diversi: talvolta soltanto a

consentire al paziente di assumere il principio attivo, talvolta proprio a garantire

l'efficacia del medicinale.

1.2 Le tre caratteristiche fondamentali: qualità, sicurezza,

efficacia

Un medicinale deve possedere qualità, sicurezza ed efficacia. È la triade su cui si

regge tutta la normativa successiva. 6

Sulla qualità c'è una divisione di responsabilità che va saputa con precisione:

Tipo di preparato Chi garantisce la qualità

Medicinale industriale il produttore

Preparato galenico il farmacista

Il testo di riferimento che stabilisce che cosa significhi "qualità" è la Farmacopea.

Che la qualità non sia un adempimento formale lo mostra il caso che il professore

porta come esempio: la morte di un bambino a cui era stato somministrato un farmaco

pediatrico contenente tracce di un antiaritmico per adulti. Era mancata la cleaning

validation, cioè la verifica che gli impianti fossero puliti fra una produzione e l'altra, e

si era verificata una cross-contamination fra due farmaci prodotti con la stessa

macchina. Da quell'episodio le norme di buona fabbricazione impongono che gli

impianti dedicati al pediatrico siano separati da quelli dedicati agli adulti.

1.3 Forma e dose di medicamento

È l'espressione classica del mondo del medicinale, e va saputa dire con le parole

giuste.

Una sostanza che possiede un'azione terapeutica non ce l'ha in astratto: per

esplicarla deve essere trasformata in una forma che possa essere gestita e introdotta

nell'organismo secondo una certa via di somministrazione, e deve esserlo in una dose

prefissata, quella terapeutica. Tecnicamente si dice che una sostanza ad azione

terapeutica deve essere somministrata in forma e dose di medicamento.

• La forma è la forma farmaceutica: compressa, capsula, gas, supposta, sciroppo.

Indica la tipologia della preparazione, cioè che cos'è e come è fatta.

• La dose è l'unità posologica: quanta sostanza terapeutica è presente in ciascuna

forma farmaceutica. È la quantità che, somministrata in un'unica volta, è

responsabile dell'effetto terapeutico. unità posologica dose

Un'avvertenza che il professore fa esplicitamente: fra e c'è una

certa sovrapposizione e si usano come sinonimi, ma in alcuni casi non lo sono —

l'importante è sapere di che cosa si sta parlando.

Sono invece sinonimi a tutti gli effetti: formulazione, forma farmaceutica, forma di

dosaggio, forma dose, preparazione. Indicano tutti il prodotto combinato di principio

attivo ed eccipienti. Gli eccipienti sono sostanze ausiliarie, prive di effetto terapeutico

proprio, che però possono influenzare efficacia e sicurezza del medicinale.

1.4 La definizione normativa di medicinale

La definizione di medicinale è più complessa di quanto sembri, e in un certo senso è

arbitraria: ne esistono più versioni — amministrativa, normativa, concettuale — e si

usa quella adatta all'ambito in cui ci si muove. La definizione normativa di riferimento

è quella della direttiva 2001/83/CE, il codice comunitario relativo ai medicinali per uso

umano.

Tre punti su cui il professore insiste:

Primo. È medicinale tutto ciò che viene presentato come avente proprietà

curative. Non conta soltanto l'effetto farmacologico reale: conta anche il messaggio

che viene veicolato su quella sostanza. Ne segue che una sostanza

farmacologicamente attiva va necessariamente proposta come medicinale, con tutto

7

quello che comporta — fasi precliniche, fase clinica, presentazione dei dati all'AIFA,

richiesta di AIC. Presentarla come integratore, sapendo che ha attività farmacologica,

è passibile di sanzione, perché non si stanno dichiarando le proprietà che la sostanza

possiede.

Secondo. Il farmacista che allestisce una preparazione su prescrizione medica o

secondo le indicazioni di una farmacopea è fuori dal codice comunitario:

come dice il professore, «vive di un'altra vita». Sono esclusi anche i medicinali

destinati alla sperimentazione, che si trovano in fase pre-commerciale.

Terzo. La stessa sostanza cambia natura a seconda della destinazione. La sostanza

attiva è tale in quanto inserita in un prodotto medicinale, dove esplica la sua azione;

la stessa sostanza venduta per ammazzare i topi rientra in un'altra classe normativa.

Al