Struttura e funzioni del cervello

Struttura e funzioni delle cellule del sistema nervoso: neuroni

Solo nel cervello umano sono presenti più di 80 miliardi di neuroni, ovvero gli elementi di base di elaborazione e trasmissione dell’informazione del Sistema Nervoso (SN). La ricezione delle informazioni presenti nel mondo esterno avviene grazie ai neuroni sensoriali, mentre i movimenti sono resi possibili dalla contrazione dei muscoli controllati dai neuroni motori del Sistema Nervoso Periferico (SNP) (nervi ed organo di senso). Tra i neuroni sensoriali ed i neuroni motori troviamo gli interneuroni, situati all’interno del Sistema Nervoso Centrale (SNC) (cervello e midollo spinale).

Struttura dei neuroni

I neuroni si presentano di diversa forma e varietà, ma sono accomunati dalla seguente ripartizione:

• Soma o corpo cellulare, contiene il nucleo e gran parte degli organelli per i processi vitali della cellula.
• Dendriti, dal greco dendron che significa albero, sono come rami che si dipartono dal soma in grado di captare i messaggi provenienti dagli altri neuroni attraverso le sinapsi (o fessura sinaptica): un piccolo spazio tra i bottoni terminali (vedi sotto) della cellula emittente (o presinaptica) e una porzione della membrana somatica o dendritica della cellula ricevente (o postsinaptica).
• Assone, una lunga e sottile struttura tubulare, la cui superficie esterna trasporta l’informazione dal corpo cellulare ai bottoni terminali. Il messaggio trasportato è chiamato potenziale d’azione e si tratta di un evento elettrochimico. Gli assoni possono essere estremamente lunghi e costituiscono un efficace sistema di trasporto assoplasmatico, veicolando al loro interno molteplici sostanze grazie ad una proteina chiamata chinesina, che le aggancia e le trasporta a destinazione.
• Guaina mielinica, il rivestimento dell’assone, una sostanza grassa che garantisce l’isolamento del messaggio elettrico trasportato lungo la membrana assonale. I fasci di assoni costituiscono la cosiddetta sostanza bianca nel cervello e nei nervi.
• Bottoni terminali, ovvero le ramificazioni finali dei neuroni che, all’arrivo del potenziale d’azione, secernano una sostanza chimica chiamata neurotrasmettitore, che può avere una funzione eccitatoria o inibitoria sulla cellula ricevente, dove si genera un nuovo potenziale d’azione.

Ciascun neurone può stabilire un vasto numero di connessioni sinaptiche.

La membrana cellulare definisce i contorni del neurone ed è composta da uno strato di molecole di lipidi. L’interno il neurone presenta il citoscheletro, una matrice di filamenti proteici che possono essere distinti in tre tipologie:

• Microtubuli, fasci proteici disposti intorno ad una cavità centrale, che forniscono sostegno al neurone e formano i “binari” del trasporto assoplasmatico.
• Citoplasma, una sostanza gelatinosa semiliquida che riempie lo spazio delimitato dalla membrana che costituisce il soma.
• Il nucleo, posto in profondità della cellula, coperto dalla membrana nucleare, che contiene i cromosomi, costituiti da lunghe catene di acido desossiribonucleico (DNA).

Porzioni dei cromosomi, i geni, contengono le informazioni per la sintesi proteica. Le proteine sono importanti per il corretto funzionamento della cellula, servendo anche da enzimi che ne regolano i processi chimici. All’interno del citoplasma, i mitocondri utilizzano il glucosio per ricavarne energia. In particolare, producono una sostanza chimica denominata adenosina trifosfato (ATP) utilizzata dalla cellula come fonte energetica.

Cellule di sostegno e neuroglia

Le cellule di sostegno sono fondamentali per la sopravvivenza dei neuroni e costituiscono circa la metà del volume del SNC. Le principali cellule di sostegno sono chiamate neuroglia (collante dei nervi). Le cellule gliali tengono insieme il SNC, circondando i neuroni mantenendoli al loro posto, ma svolgono anche altre funzioni:

• Controllare il rifornimento di energie e di alcune sostanze chimiche necessarie.
• Isolare i neuroni in modo tale che i messaggi nervosi non vengano mischiati.
• Sono implicate nella crescita, riparazione e sviluppo del sistema nervoso.

Distinguiamo 3 importanti tipi di cellule gliali:

• Astrociti (cellule stellate), circondano le membrane somatiche e dendritiche dei neuroni, forniscono supporto fisico ai neuroni e ripuliscono il cervello dai dendriti. Producono agenti chimici che servono ai neuroni per il loro funzionamento, e controllano la composizione chimica del fluido che circonda i neuroni, regolando la concentrazione delle sostanze presenti. Quando i neuroni muoiono, alcuni tipi di astrociti viaggiano lungo il SNC fino ad inglobare e digerire i resti (fagocitosi).
• Oligodendrociti, forniscono sostegno agli assoni e producono la guaina mielinica, che isola gli assoni. La mielina è costituita all’80% da lipidi e al 20% da proteine ed è prodotta sotto forma di un tubo che contiene l’assone, suddiviso in diversi segmenti (come una collana di perle) dove la porzione senza guaina è chiamata nodo di Ranvier.
• Microglia, costituiscono la categoria più piccola e agiscono da fagociti come alcuni tipi di astrociti. Inoltre, svolgono una funzione immunitaria, proteggendo il cervello dai microrganismi, responsabili anche delle reazioni infiammatorie.

Cellule di sostegno nel SNP

Nel SNP le cellule di Schwann svolgono la stessa funzione degli oligodendrociti. La maggior parte degli assoni è mielinizzata e la guaina si presenta divisa in segmenti, e ogni segmento è costituito da una singola cellula di Schwann. Se un nervo è danneggiato, tali cellule contribuiscono alla digestione degli assoni morti o lesi. Mentre le porzioni distali degli assoni sezionati muoiono, l’apice di ogni assone danneggiato dà luogo a nuove propaggini (sprouting) che, se incontrano un cilindro fornito da una cellula di Schwann, possono ristabilire la connessione con gli organi di senso o i muscoli come in precedenza. Tale processo di riparazione non avviene nel SNC, dove le nuove propaggini si “scontrano” con il tessuto cicatriziale prodotto dagli astrociti.

La composizione della mielina del SNC è diversa da quella nel SNP. Ad esempio, nella Sclerosi Multipla il sistema immunitario attacca solo la mielina prodotta dagli oligodendrociti nel SNC.

Barriera ematoencefalica

Paul Ehrlich (1854-1915) scoprì che se un colorante blu viene iniettato nel circolo sanguigno di un animale, si coloreranno di blu tutti i tessuti tranne il cervello ed il midollo spinale. Se, invece, il colorante è iniettato direttamente nel liquido che riempie i ventricoli del cervello, si diffonderà per tutto il SNC (Bradbury, 1979). Questo esperimento dimostrò la presenza della barriera ematoencefalica, ovvero uno sbarramento tra il sangue e il fluido che circonda il cervello.

Tale barriera è selettivamente permeabile, ovvero alcune sostanze possono passare ed altre no. In altre parti del corpo, gli spazi più grandi tra le cellule della parete dei capillari permettono un maggiore scambio di sostanze, mentre nel SNC i capillari non hanno queste fenditure. In altre parole, sono le pareti dei capillari del cervello che formano la barriera ematoencefalica. La funzione principale è quella di mantenere un certo equilibrio tra le sostanze che si trovano dentro ai neuroni e quelle che si trovano nel fluido extracellulare, equilibrio da cui dipende la corretta trasmissione dei messaggi nella comunicazione neuronale.

La barriera non è uniforme, ad esempio è più permeabile nell’area postrema, la parte del cervello che regola il vomito, per consentire al cervello di captare eventuali sostanze tossiche da espellere.

Barriera ematoencefalica e molecole terapeutiche

La barriera ematoencefalica svolge quindi un importante ruolo protettivo per il cervello, tuttavia può essere un ostacolo per il passaggio (e quindi l’efficacia) dei farmaci a livello del SNC. Ad esempio, la Malattia di Parkinson (legata alla carenza del neurotrasmettitore dopamina per la perdita di neuroni dopaminergici nel mesencefalo) viene trattata con la levodopa, un precursore della dopamina, in quanto quest’ultima non è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica.

Altro esempio: nell’infezione da HIV, il virus attacca precocemente anche il cervello con danni soprattutto a carico della sostanza bianca, per cui è necessario agire sulla sua replicazione non solo nel plasma ma anche nel SNC. Attualmente esistono potenti farmaci antiretrovirali, in grado di azzerare la carica virale, tuttavia non tutte le molecole riescono a passare allo stesso modo la barriera ematoencefalica. Letendre et al. (2008) hanno messo a punto uno score (Central nervous system Penetration Effectiveness-CPE) per classificare i farmaci in base alla loro capacità di attraversare la barriera, quale guida per il clinico nella scelta terapeutica nel caso di pazienti con disturbi neurocognitivi HIV associati. Il clinico deve tener conto anche della possibile neurotossicità (che si può manifestare ad esempio con effetti indesiderati di natura neurologica, come mal di testa, insonnia, depressione..) per le molecole ad alta capacità di penetrazione.

Potenziale di membrana e potenziale d’azione

Gli assoni a riposo presentano una carica negativa all’interno della membrana, che può essere misurata attraverso dei sensori molto piccoli, microelettrodi, che possono essere inseriti all’interno dei neuroni per registrare le modificazioni dell’attività elettrica. Nella maggior parte dei neuroni il potenziale di membrana è pari a circa -70 mV, ovvero 70 unità più negative rispetto all’esterno.

Qualunque differenza di carica (positiva o negativa) lungo la membrana è chiamata potenziale di membrana. Quando il neurone è a riposo e non è coinvolto in un processo di comunicazione con altri neuroni, il potenziale rimane pari a -70 mV ed è denominato potenziale di riposo.

Iperpolarizzazione: quando, rispetto al potenziale di riposo, l’interno dell’assone diventa più negativo.

Depolarizzazione: quando l’interno del neurone diventa più positivo rispetto all’esterno, con aumento della probabilità di inviare un messaggio elettrico.

Ciascun neurone ha una soglia di attivazione, ovvero un punto fisso oltre il quale la depolarizzazione induce il potenziale d’azione: una rapida scarica di depolarizzazione seguita da iperpolarizzazione che inizia nel monticolo assonico, il punto in cui il soma si congiunge con l’assone, per poi viaggiare fino ai bottoni terminali inducendoli a rilasciare i neurotrasmettitori all’interno della sinapsi.

La figura mostra le principali componenti del neurone specializzate nell’ingresso, integrazione, trasporto e output dell’informazione. Sono illustrati tre tipi di neuroni: (A) multipolari con dendriti multipli ed un solo assone; (B) bipolari con un dendrite singolo ed un singolo neurone; (C) unipolari con un singolo ramo che emerge dal corpo cellulare e si estende in due direzioni.

Origine del potenziale di membrana

Da dove deriva il potenziale di membrana? La carica elettrica del potenziale di membrana è il risultato dell’equilibrio tra due forze contrastanti: la diffusione e la pressione elettrostatica.

• La forza di diffusione: le molecole si distribuiscono in modo uniforme all’interno del mezzo in cui sono disciolte. Normalmente le molecole si diffondono dalle regioni ad alta concentrazione alle regioni a bassa concentrazione.
• La forza di pressione elettrostatica: cariche uguali si respingono, mentre cariche di segno opposto si attraggono.

Certe sostanze (elettroliti) si dividono in due parti dotate di carica opposta (ioni): i cationi hanno carica positiva, mentre gli anioni hanno carica negativa. Ad esempio il sale da tavola (il cloruro di sodio, NaCl) in acqua si scioglie in cationi di sodio (Na+) e anioni di cloro (Cl-). Le forze di attrazione e repulsione tra loro sono denominate pressione elettrostatica. Il fluido che si trova all’interno delle cellule (intracellulare) e quello che si trova all’esterno (extracellulare) contengono ioni diversi esercitando sia forza di diffusione che forza di pressione elettrostatica, che danno origine al potenziale di membrana.

La pompa sodio-potassio

Na+ è maggiore nel fluido extracellulare nonostante sia la forza di diffusione che di pressione elettrostatica tendano a spingerlo all’interno della cellula. Ciò è possibile grazie alla pompa sodio-potassio che spinge continuamente Na+ fuori dall’assone. Essa è costituita da molte proteine avvolte nella membrana ed è alimentata dall’energia prodotta dalle molecole di ATP fornite dai mitocondri. Queste molecole sono dei trasportatori sodio-potassio, scambiando tre ioni sodio fuori dalla cellula ogni due ioni potassio (K+) introdotti all’interno. Poiché la membrana non è molto permeabile al sodio, i trasportatori riescono a mantenere bassa la concentrazione di sodio all’interno.

Potenziale d’azione: il meccanismo è dato da un breve aumento della permeabilità della membrana al Na+ (che entra nella cellula), immediatamente seguito da un aumento transitorio di permeabilità della membrana al K+ (con conseguente fuoriuscita dalla cellula).

Questi cambiamenti nella permeabilità della membrana sono dovuti ai canali ionici, che hanno dei “pori” che possono aprirsi e chiudersi, contenuti a migliaia nelle membrane neuronali. Il potenziale d’azione consiste in una serie di modificazioni dell’apertura e chiusura dei canali ionici, al raggiungimento della soglia di attivazione. In particolare, dopo il raggiungimento della soglia, i canali del sodio voltaggio-dipendenti si aprono e il sodio si diffonde dentro la cellula (spinto dalla forza di diffusione e da quella di pressione elettrostatica), con la conseguente depolarizzazione della membrana dell’assone. Dopo circa 1 ms, i canali del sodio divengono refrattari. Di seguito, la carica positiva dentro la cellula apre i canali del potassio voltaggio-dipendenti, ed il potassio fuoriesce. La cellula così si iperpolarizza, con una carica più negativa del potenziale di riposo. A questo punto i canali di potassio si richiudono, e le pompe sodio-potassio si attivano per ristabilire il potenziale di riposo.

Conduzione del potenziale d’azione

Una legge fondamentale è quella del tutto o nulla: il potenziale d’azione può generarsi o no, ma una volta generato si propaga fino all’estremità della fibra restando sempre della stessa intensità. Quando l’assone si ramifica, si divide anche il potenziale ma senza modificare la sua intensità. Essendo un evento del tipo tutto o nulla, la varietà dell’informazione (ad esempio la forza di una contrazione muscolare) viene espressa attraverso la frequenza di scarica dell’assone.

La legge della frequenza: le variazioni dell’intensità dello stimolo o di altre informazioni sono rappresentate dalla frequenza di scarica dell’assone.

Il potenziale viaggia in modo continuo lungo gli assoni non mielinizzati ma con conduzione decrementale. Negli assoni mielinizzati, invece, si trasmette tramite conduzione saltatoria, che velocizza il messaggio e riduce la conduzione decrementale, con rinnovo del potenziale d’azione in corrispondenza di ciascun nodo di Ranvier.

Implicazioni farmacologiche: gli anestetici locali agiscono grazie al blocco dei canali del sodio lungo gli assoni dei neuroni sensoriali.

Comunicazione tra i neuroni

La trasmissione sinaptica è la principale forma di comunicazione tra i neuroni. Il messaggio viene trasmesso attraverso i neurotrasmettitori, rilasciati dai bottoni terminali della cellula presinaptica, diffondendosi nello spazio extracellulare (fessura sinaptica) compreso tra i bottoni terminali e le membrane delle cellule postsinaptiche. I neurotrasmettitori producono i potenziali postsinaptici, che aumentano o diminuiscono la frequenza di scarica degli assoni dei neuroni postsinaptici. I neurotrasmettitori si agganciano in regioni particolari denominate siti di legame. Un agente chimico che si aggancia ad un sito di legame è chiamato ligando. I neurotrasmettitori sono ligandi.