Sistema noradrenergico

Neurotrasmettitori classici e sistema nervoso autonomo

I neurotrasmettitori classici sono sintetizzati, immagazzinati nelle vescicole sinaptiche e poi rilasciati all’arrivo del potenziale d’azione; invece i neurotrasmettitori di più recente scoperta sono sintetizzati e rilasciati immediatamente, es: endocannabinoidi.

Iniziamo a trattare i neurotrasmettitori classici.

Sistema nervoso autonomo

Il sistema nervoso autonomo, o vegetativo, è costituito da due sistemi che hanno gli stessi organi bersaglio ma hanno una funzione opposta, si parla di “antagonismo funzionale”:

• Sistema nervoso simpatico: i corpi cellulari dei neuroni pregangliari sono lungo il midollo spinale, segmento toracico e segmento lombare. Si parla di “sistema di attacco o fuga”.
• Sistema nervoso parasimpatico, o sistema catecolaminergico: i corpi cellulari dei neuroni pregangliari sono nei nervi cranici, XII paia, e a livello di alcuni segmenti sacrali. Il parasimpatico è il sistema nervoso autonomo del riposo e della digestione ed è quindi si attiva nella fase post prandiale.

Unità funzionali del SN autonomo

Il SN autonomo è strutturato con diverse unità funzionali, ovvero:

• Neuroni pregangliari: è un neurone che raggiunge il ganglio nervoso dove forma una sinapsi con uno o più neuroni postgangliari. I neuroni pregangliari sono tutti presinaptici ma non è vero il contrario.
• Neuroni postgangliari: blu, è un neurone postsinaptico.
• Gangli nervosi: il ganglio è una struttura che ha una localizzazione differente nel:
  • SN simpatico: il ganglio è localizzato lungo una catena paravertebrale;
  • SN parasimpatico: i gangli sono gangli intramurali perché si trovano nella parete degli organi innervati dal SN parasimpatico.

Neuroni colinergici

I neuroni colinergici sono i neuroni che rilasciano acetilcolina ed escono dal nevrasse, hanno corpo cellulare nel nevrasse, per inviare i loro assoni fuori dal nevrasse. I neuroni colinergici sono:

• Motoneuroni del SN somatico efferente, volontario: i neuroni hanno corpo cellulare nelle corna anteriori del midollo spinale e raggiungono con i loro assoni la muscolatura scheletrica. Quindi il neurone pregangliare fa sinapsi con un organo effettore che è il muscolo. L’acetilcolina attiva recettori nicotinici muscolari che si trovano a livello della placca motrice e sul quale agiscono i bloccanti neuromuscolari che determinano miorilassamento.
• Neuroni pregangliari del SN simpatico e parasimpatico: il neurone fa sinapsi sul ganglio con un neurone postgangliare. I recettori nicotinici presenti sul corpo cellulare del neurone sono recettori nicotinici gangliari sul quale agiscono i bloccanti gangliari che hanno un effetto antipertensivo. Quindi se blocco la neurotrasmissione mediata da recettori nicotinici gangliari altero la trasmissione simpatica e parasimpatica con molti effetti collaterali ed è per questo che i bloccanti gangliari non sono più utilizzati dal punto di vista terapeutico.

Sistema noradrenergico

Vie noradrenergiche

Le vie noradrenergiche del SNC, encefalo, hanno come punto di partenza il “locus coeruleus” che è un nucleo presente a livello del mesencefalo in cui sono localizzati i corpi cellulari dei neuroni noradrenergici. Dal locus coeruleus i neuroni inviano assoni a livello della:

• Corteccia frontale: importante nel cognitivo, attenzione, memoria, e nell’umore. Sostanze d’abuso come l’etanolo inibisce l’attività della corteccia frontale.
• Sistema limbico: implicato in energia, agitazione ed emotività. Quest’area è legata all’immagazzinamento delle informazioni legate ad una forte emozione. Es: è la componente che determina l’ansia durante un esame.
• Tronco, vasi, vescica: la neurotrasmissione centrale è legata anche con sistemi periferici.

Schema del sistema nervoso simpatico

Schema sistema nervoso simpatico: c’è un neurone pregangliare che fa sinapsi con un neurone postgangliare che rilascia noradrenalina sull’organo bersaglio che agirà su recettori adrenergici. Ci sono delle eccezioni:

• Eccezione dell’attività della midollare del surrene: un neurone pregangliare colinergico forma una sinapsi, non con un neurone postgangliare, ma direttamente con la midollare del surrene, la quale rilascia adrenalina nel torrente circolatorio che contribuisce all’attività del simpatico.
• Eccezione delle ghiandole sudoripare: il SN stimola la secrezione delle ghiandole sudoripare ed il neurotrasmettitore implicato è l’acetilcolina che attiva i recettori muscarinici.

Noradrenalina, adrenalina e dopamina sono le catecolamine coinvolte nel sistema nervoso simpatico.

Biosintesi

La biosintesi delle catecolamine avviene attraverso diversi step:

• Si parte dalla tirosina che è un aminoacido aromatico essenziale, deve essere assunta con la dieta, che riesce a passare la barriera ematoencefalica ed è in grado, raggiunto lo spazio interstiziale nel SN, di passare all’interno dei neuroni. Tutto questo la tirosina lo fa perché esistono dei trasportatori, molecole che facilitano il processo di diffusione facilitata della tirosina che altrimenti non passerebbe la membrana plasmatica a causa del suo gruppo aromatico, e che prendono il nome di “trasportatori degli aminoacidi aromatici” che non sono dei trasportatori selettivi, perché permettono il trasporto di altri aminoacidi aromatici come il triptofano.
• La tirosina viene idrossilata sull’anello aromatico per formare l’anello catecolico grazie all’azione dell’enzima tirosina-idrossilasi. Dall’idrossilazione della tirosina si forma la L-DOPA, profarmaco della dopamina. La tirosina idrossilasi è la tappa limitante.
• La L-DOPA, una volta somministrata, viene trasformata in dopamina per mezzo dell’enzima DOPA-decarbossilasi.
• La dopamina viene immagazzinata in vescicole e viene trasformata grazie all’enzima dopamina-β-idrossilasi, in noradrenalina.

Immagazzinamento e co-trasmissione

L’immagazzinamento nelle vescicole sinaptiche inizia già dalla dopamina. L’ATP, fa parte della trasmissione purinergica, può essere immagazzinato nelle vescicole insieme alla noradrenalina e rilasciato insieme ad essa. Quindi il rilascio di noradrenalina comporterà l’attivazione dei recettori noradrenergici e purinergici. Quindi parliamo di co-trasmissione: lo stesso neurone è una cellula che attiva più sistemi di trasmissione contemporaneamente in senso positivo.

All’arrivo del potenziale d’azione, aumentano le concentrazioni citosoliche del calcio ed il neurotrasmettitore, dopamina o noradrenalina, è rilasciato nello spazio sinaptico che è una fessura in cui sono contrapposte due membrane, presinaptica e postsinaptica, in cui ci sono diverse macromolecole in grado di interagire con il neurotrasmettitore come:

• Recettori postsinaptici: il legame del neurotrasmettitore a questo recettore produce un’alterazione dell’omeostasi cellulare del neurone postsinaptico che si traduce in una risposta cellulare o risposta farmacologica.
• Recettori presinaptici: sono i recettori presenti sulla membrana dello stesso neurone che ha rilasciato il neurotrasmettitore, meccanismo a feedback negativo, come i recettori adrenergici α2. Rilasciare un neurotrasmettitore che attiva recettori presenti sulla stessa membrana del neurone che l’ha rilasciato permette al neurone di autoregolarsi.

Enzimi marker e identificazione dei neuroni

Tirosina idrossilasi e dopamina-β-idrossilasi sono enzimi marker ovvero ci permettono di identificare i neuroni noradrenergici e dopaminergici utili per studiare patologie e farmaci.

La DOPA-decarbossilasi non mi può fare da marker perché quella è una decarbossilasi degli aminoacidi aromatici e quindi non è specifico perché riconosce diversi substrati.

Es: il morbo di Parkinson è caratterizzato da morte neuronale precoce di neuroni dopaminergici in alcune vie. Lo posso vedere per esempio da studi autoptici attraverso i seguenti step:

• Prelevo e disseziono il cervello di una persona e metto le fettine di tessuto cerebrale sul vetrino.
• Incubo un vetrino con 2 anticorpi fluorescenti diversi:
  • Un anticorpo, es: verde, che riconosce in modo specifico la tirosina idrossilasi.
  • Un anticorpo, es: rosso, che riconosce in modo specifico la dopamina-β-idrossilasi.
• Una volta che c’è stata la formazione del complesso antigene-anticorpo, lavo l’eccesso di anticorpo e metto il vetrino sotto una luce fluorescente in maniera tale da osservare, attraverso il microscopio a fluorescenza, il segnale di emissione degli anticorpi che riconoscono i due enzimi. In particolare:
  • Il neurone illuminato con la luce rossa fa vedere il rosso e quindi mette in evidenza il segnale della tirosina idrossilasi.
  • Lo stesso neurone illuminato con la luce che fa vedere il verde mette in evidenza il segnale della dopamina-β-idrossilasi che appare verde.
  • Poi faccio il merge ed ho la sovrapposizione esatta dei due segnali.
• Quando gli anticorpi con il fluorocromo verde sono vicini agli anticorpi con fluorocromo rosso il loro merge diventa giallo: questo è un neurone noradrenergico perché esprime sia la tirosina-idrossilasi che la dopamina-β-idrossilasi.
• Se non vedo zone gialle significa che non sono vicini quegli enzimi ma possono essere in due compartimenti diversi: questo è un neurone dopaminergico perché ha la tirosina idrossilasi e non la dopamina-β-idrossilasi.
• Non mi aspetto di vedere il rosso perché la dopamina-β-idrossilasi fa parte di una via biosintetica dove sempre prima della dopamina-β-idrossilasi c’è la tirosina idrossilasi.

Se il segnale è diminuito è indicativo del fatto che i neuroni che esprimono la tirosina idrossilasi sono diminuiti. Un altro marker utilizzato per distinguere il neurone dopaminergico da quello noradrenergico è il “trasportatore della dopamina” che è responsabile della ricaptazione di questo neu