Schemi basati sulle crocette ricorrenti d’esame

Caratteri multifattoriali

Caratteri semiquantitativi → definiti con soglia. Malformazioni congenite → più frequentemente di natura multifattoriale → rischio di ricorrenza di malformazioni congenite su base multifattoriale viene calcolato su base empirica utilizzando tabelle ricavate da studi condotti su coppie…

Ereditabilità = misura statistica del grado di determinazione genetica di un carattere → stima la proporzione di variabilità fenotipica in un gruppo che può essere attribuita a variazioni di natura genetica → L’ereditabilità di un carattere multifattoriale è quella parte della variabilità totale che è ascrivibile alla variazione di fattori genetici.

N.B. Caratteri multifattoriali NON sono soltanto poligenici. Per carattere multifattoriale a forte componente genetica ci aspettiamo una concordanza maggiore tra i gemelli monozigoti rispetto ai dizigoti. Statura → esempio di carattere multifattoriale.

Supponiamo che si stia studiando una malattia multifattoriale complessa, e si scopre che il tasso di concordanza per questa caratteristica dei gemelli monozigoti è uguale a quella dei gemelli dizigoti, l’ereditabilità è 0%. Secondo studi, l’ereditabilità del QI è intorno al 70%.

Concordanza = si calcola come percentuale di coppie in cui entrambi i gemelli esprimono un carattere.

Congenito = indica malattia presente alla nascita.

Relazione tra geni e comportamenti sociali complessi, quali timidezza o intelligenza: → diversi polimorfismi genetici contribuiscono alla variabilità fenotipica che si osserva tra i membri di una popolazione.

N.B. NON è corretto affermare che per ogni carattere che presenti una distribuzione normale, il 99% degli individui si colloca entro una deviazione standard della media.

Carattere complesso basato sul conteggio piuttosto che sulla misurazione = meristico.

Coefficiente di correlazione → Statistica che misura l’associazione fra coppie di numeri → Il grado di somiglianza tra consanguinei per i caratteri quantitativi si esprime con il coefficiente di correlazione.

Malattie multifattoriali

→ Ogni singolo gene ha un peso limitato → L’ereditabilità di un carattere multifattoriale è quella parte della variabilità totale che è ascrivibile alla variazione di fattori genetici. → Per l’identificazione dei fattori genetici nelle malattie multifattoriali si utilizzano genome-wide association studies e next generation sequencing → Il rischio medio di ricorrenza di una patologia multifattoriale in parenti di primo grado del probando è di 2-5%.

Rischio empirico = rischio di ricorrenza di un carattere basato sull’incidenza nota nella popolazione generale → Rischio empirico per un individuo aumenta con:

• Il grado di parentela con gli individui affetti
• Il numero dei familiari affetti
• La gravità della malattia

λs = rapporto tra incidenza di una determinata malattia tra i fratelli di individui affetti dalla stessa malattia e incidenza della malattia nella popolazione generale.

Rapporto del rischio relativo (λ) = rapporto tra la prevalenza della malattia in un parente di un soggetto affetto e la prevalenza della malattia nella popolazione.

Biologia

Codice genetico:

• Degenerato: un amminoacido può essere codificato da più codoni
• Non ambiguo: un codone può codificare un solo aminoacido → organizzato in triplette di nucleotidi

Codone = sequenza di 3 nucleotidi nell’mRNA che specifica un particolare amminoacido.

Esoni = costituiscono le porzioni del gene che saranno tradotte dalla proteina.

Nucleotide = gruppo molecolare consistente in molecola di zucchero, fosfato e base azotata.

Stampo = ciò che viene copiato.

mRNA:

• Porta l’informazione dai cromosomi al citoplasma
• Trasporta informazioni genetiche dal nucleo al ribosoma → funzione nella sintesi delle proteine: trasportano informazioni che determinano la sequenza di amminoacidi

tRNA → codificati dal DNA mitocondriale possono riconoscere i codoni in modo diverso.

Sia nel DNA che nell’RNA nucleotidi di uno stesso filamento sono uniti da legami fosfodiesterici. Nel DNA:

• Il rapporto tra adenine e timine è 1:1
• Il rapporto tra adenine e citosine è variabile

Replicazione del DNA → semiconservativa.

Trascrizione porta alla formazione di un RNA.

N.B. Non è vero che durante la telofase della meiosi compaiono i chiasmi → Dall’anafase della mitosi i cromatidi fratelli possono essere definiti cromosomi.

Profase I divisione meiotica → appaiamento cromosomi omologhi → la forte condensazione della eterocromatina può causare il silenziamento della trascrizione.

La ricombinazione meiotica implica la rottura e la riunione di molecole di DNA tra cromatidi omologhi NON fratelli → Nella saliva sono presenti le cellule della mucosa orale, da cui è possibile estrarre sia DNA nucleare che mitocondriale → La replicazione del DNA è più spesso associata all’attività cellulare della mitosi.

Ciclo cellulare: S - G2 - mitosi - citocinesi. G2

N.B. NON lo descrive correttamente → G1 - S - G2 - citocinesi - mitosi. Nella fase S precedente la meiosi i cromosomi diventano dicromatidici → in una specie che ha un numero di cromosomi 2n = 16 → un gamete di questa specie ha 8 cromosomi → in uno spermatogonio ci sono 46 cromosomi umani → Ogni oocita che entra nella profase della seconda divisione meiotica contiene: 46 cromatidi, 23 centromeri, 23 cromosomi.

Cellule di un individuo: hanno identiche istruzioni genetiche.

Informazione genetica depositata nel DNA e trasmessa attraverso la riproduzione sessuale:

• È essenzialmente la stessa per ogni individuo di una specie
• Può variare da una generazione all’altra per effetto di mutazioni germinali
• Può variare da una generazione all’altra per effetto della ricombinazione meiotica
• È usata per dirigere la sintesi delle migliaia di proteine richieste dall’organismo

Leggi di Mendel

Il movimento dei cromosomi omologhi ai poli opposti durante l’anafase I della meiosi spiega la legge di Mendel della segregazione → Segregazione: idea che, per ogni particolare carattere, la coppia di alleli di ciascun genitore si separi e solo un allele da ciascun genitore sia trasmesso ai figli.

L’allineamento indipendente delle diverse coppie di omologhi sulla piastra durante la metafase I spiega la legge di Mendel dell’assortimento indipendente → Assortimento indipendente: idea che differenti coppie di alleli siano trasmesse alla progenie in maniera autonoma.

Citogenetica

Le tecniche di bandeggio applicate ai preparati cromosomici servono ad evidenziare aberrazioni strutturali. Individuo XYY può generarsi da seconda divisione meiotica paterna.

Mutazioni cromosomiche: duplicazioni, delezioni, traslocazione, inversioni. N.B. NON trasduzioni.

Mosaico = individuo con due o più linee cellulari di origine post-zigotica. N.B. consanguineità NON è una indicazione per l’analisi del cariotipo. Cromosoma 13 → possiede geni che codificano per rRNA. Errata divisione del centromero provoca la formazione di un isocromosoma.

Traslocazione robertsoniana → avviene tra cromosomi acrocentrici → si verificano quando si fondono le estremità di due cromosomi acrocentrici.

Cromosomi acrocentrici → presentano strutture e sequenze nucleotidiche con piccole braccia corte, che contengono i satelliti ed i geni dell’rRNA.

Traslocazione bilanciata → avviene per uno scambio di segmenti tra due cromosomi NON omologhi → mutazione cromosomica che avviene tra due cromosomi non omologhi che si scambiano reciprocamente alcuni tratti.

Traslocazioni reciproche → riarrangiamenti cromosomici bilanciati → in coppie con aborti ripetuti è opportuno eseguire indagine citogenetica perché uno dei partner della coppia potrebbe essere portatore di un riarrangiamento cromosomico bilanciato → possono essere patologiche se uno dei due punti di rottura cade a livello di un gene → i portatori possono andare incontro a diversi tipi di segregazione, la segregazione alternata dà luogo alla formazione di gameti euploidi = normali.

Anomalie cromosomiche

→ Due cromosomi si rompono ciascuno in un punto e si risaldano invertendo i frammenti acentrici. La frequenza di anomalie cromosomiche fra gli aborti spontanei è intorno al 50%.

Sindrome di Turner → può essere provocata da alterazioni strutturali di un cromosoma X → patologia cromosomica.

Sindrome di Klinefelter → cariotipo 47, XXY (maschio) → patologia cromosomica.

Sindrome dell’X fragile → presenta eredità diaginica → rappresenta la seconda causa di ritardo mentale nei maschi dopo la sindrome di Down.

Sindrome di Down → talvolta associata a traslocazioni di tipo robertsoniano → tra i nati vivi si presenta con una frequenza di circa 1:1000 → un caso di Sindrome di Down con lieve compromissione del quoziente intellettivo probabilmente è dovuto a un mosaico, a causa di una non disgiunzione post-zigotica → individuo affetto ha un cromosoma acrocentrico soprannumerario → nomenclatura per maschio con Sindrome di Down con una traslocazione tra i cromosomi 14 e 21 = 46, XY, -14, t(14;21)14/21, 21 → gameti che danno origine a un figlio affetto da Sindrome di Down.

Sindrome di Edwards → trisomia cromosoma 18.

Poliploidia → consiste nella presenza di un corredo cromosomico multiplo maggiore di 2 rispetto a quello aploide.

Trisomie → determinano quasi sempre la morte dell’embrione.

Aneuploidia = condizione di una cellula in cui uno o più cromosomi di un complemento normale sono assenti oppure presenti in sovrannumero → effetti deleteri dovuti soprattutto al dosaggio genico.

Causa più frequente di aneuploidie autosomiche dei gameti: non disgiunzione alla meiosi. Componenti cromosoma: braccio corto, centromero, telomero, costrizione secondaria. N.B. microtubulo NON è un componente di un cromosoma

→ Il numero diploide di cromosomi di un dato organismo è 12, un organismo triploide della stessa specie avrà 18 cromosomi → L’uomo ha corredo cromosomico 2n = 46, i suoi gameti contengono 23 cromosomi monocromatidici.

Sequenze satellite → nel DNA umano la maggior parte si trova nelle regioni cromosomi pericentromeriche.

Riarrangiamenti cromosomici

• Possono aumentare la fitness di un individuo di una specie
• Possono causare malattie
• Possono portare alla speciazione
• Si classificano in intra e inter cromosomici

Nei riarrangiamenti cromosomici ricorrenti → gioca un ruolo fondamentale la presenza di regioni specifiche e ripetute in basso numero di copie. Dupliconi → danno suscettibilità alla formazione di riarrangiamenti cromosomici che possono essere anche citogeneticamente visibili.

Microdelezioni cromosomiche → possono essere utili per mappare geni-malattia.

Quando all’interno di un’ansa da inversione dovuta a un’inversione pericentrica avviene un crossing-over, i cromatidi che ne risultano hanno tutti un singolo centromero, ma presentano delezioni e duplicazioni parziali.

→ Conseguenza della ricombinazione entro l’anello di una inversione pericentrica è un prodotto portatore di duplicazione - delezione → se l’inversione è paracentrica invece un cromatide è acentrico e l’altro dicentrico → cromosoma acentrico e uno dicentrico sono il risultato di un crossing-over nell’ansa che si forma alla sinapsi tra un cromosoma normale un cromosoma con inversione paracentrica.

In genere non è immediata la determinazione dell’origine parentale della non disgiunzione. Tuttavia è possibile asserire con certezza che un individuo XYY deriva da un errore nella gametogenesi paterna.

G-banding → tecnica di routine per analisi cariotipo con microscopio ottico.

Cariogramma = formula cromosomica di un organismo ottenuta attraverso visualizzazione al microscopio ottico di cellule in metafase e catalogazione dei cromosomi presenti.

Dal sangue periferico si ottiene ordinariamente il cariotipo costituzionale in epoca postnatale.

Genetica molecolare

PCR (Reazione polimerasica a catena) o Amplificazione del DNA → permette di produrre un numero indefinito di copie del DNA di interesse purché si conosca la sequenza delle estremità → metodica per l’estrazione di DNA da piccole quantità di tessuto. N.B. NON è importante per la progettazione di una coppia di primer specifici per una determinata sequenza di DNA che si vuole amplificare: il tipo di mutazione che si vuole mettere in evidenza.

È importante:

• Verifica dell’unicità della sequenza nel genoma
• Lunghezza della sequenza che si vuole amplificare
• Percentuale di CG e AT

Tecnica che permette di risalire all'identità di una persona dalle tracce lasciate sulla scena del crimine → implica la rimozione di primer, dNTPs ed enzimi rimasti in soluzione.

QF-PCR in grado di riconoscere monosomie e trisomie per i cromosomi 13, 18, 21, X e Y.

Fluorescence in situ hybridization (FISH) → procedura usata per rilevare le sequenze specifiche di DNA nei nuclei interfasici o nei cromosomi. Ibridazione in situ con sonde radioattive o FISH: si utilizza per localizzare i geni sui cromosomi umani → principalmente utilizzata per evidenziare microdelezioni cromosomiche.

In una curva di riassociazione del DNA, la frazione che si riassocia più rapidamente rappresenta DNA altamente ripetitivo. Da una sequenza di cDNA è possibile, applicando…