SAR penicilline

SAR delle penicilline Farmacia in Cuffia

una penicillina deve arrivare integra al batterio, raggiungere le PBP e reagire con

quelle giuste.

La struttura deve quindi permetterle di fare più cose contemporaneamente:

sopravvivere abbastanza a lungo nell’organismo;

• superare le barriere del batterio;

• essere riconosciuta dal bersaglio;

• formare un legame covalente che lo blocchi;

• evitare, quando possibile, gli enzimi che la inattivano.

•

Le relazioni struttura-attività, o SAR, spiegano proprio questo: quale parte della molecola

serve a ciascuna funzione e che cosa succede quando la modifichiamo.

Partiamo dal nucleo e poi cambiamo un pezzo alla volta.

1. La struttura di partenza: distinguiamo bene i pezzi

Le penicilline possiedono un sistema biciclico formato da:

un anello β-lattamico, cioè un’ammide ciclica a quattro termini;

• un anello tiazolidinico, a cinque termini, contenente zolfo.

•

I due anelli sono fusi: condividono due atomi e il legame che li unisce.

Nel 6-APA, acido 6-amminopenicillanico, troviamo questo nucleo con un gruppo amminico sul

carbonio 6.

Usando la numerazione della tua traccia:

Posizione Che cosa troviamo

1 Azoto condiviso dai due anelli

2 Carbonio che porta il carbossile

3 Carbonio con due gruppi metilici

4 Zolfo

5 Carbonio condiviso dai due anelli

6 Carbonio che porta il gruppo amminico o acilamminico

7 Carbonile β-lattamico

Quando aciliamo il gruppo amminico del 6-APA otteniamo:

nucleo–NH–C(=O)–R

Questo è il gruppo acilamminico in posizione 6. 1 / 13

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L’azoto resta attaccato al nucleo. La parte che cambiamo principalmente è la porzione

acilica.

Fissa subito una distinzione fondamentale: nella penicillina ci sono due carbonili ammidici

diversi.

Carbonile Dove si trova Perché ci interessa

Carbonile β-lattamico Nell’anello a quattro termini È quello attaccato dalla serina della PBP

Carbonile della catena Nel gruppo –NH–C(=O)–R Influenza riconoscimento, proprietà e

laterale degradazione

Se li confondi, soprattutto quando parliamo di stabilità agli acidi, sembra che la molecola

faccia cose contraddittorie.

2. L’anello β-lattamico deve essere integro prima di incontrare la

PBP

L’anello β-lattamico è il centro reattivo della penicillina.

Il suo carbonile deve reagire con il gruppo ossidrilico della serina catalitica della PBP.

La sequenza essenziale è:

La penicillina si dispone nel sito attivo.

1. L’ossigeno della serina attacca il carbonio carbonilico β-lattamico.

2. Si forma un intermedio tetraedrico.

3. Il collasso dell’intermedio determina la rottura del legame tra quel carbonio e l’azoto

4. β-lattamico.

L’anello si apre e si forma l’acil-enzima covalente.

5.

Il legame finale con la serina è un estere:

PBP–Ser–O–C(=O)–frammento penicilloile

La deacilazione è lenta: la PBP resta bloccata per un tempo rilevante. La formazione di questi

complessi è stata osservata direttamente anche mediante studi strutturali. ACS Publications

Qui c’è una domanda che all’esame può fregarti:

«Ma se l’anello deve restare integro, perché per funzionare si apre?»

Perché deve aprirsi durante la reazione con il bersaglio.

Se viene aperto prima, per esempio per idrolisi da una β-lattamasi, la molecola perde il

sistema reattivo necessario alla tipica acilazione della PBP.

È come una fascetta: deve arrivare utilizzabile al momento in cui devi bloccare qualcosa. Se

la tagli prima, non hai anticipato il lavoro. Hai buttato la fascetta. 2 / 13

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3. Perché quel carbonile è reattivo?

In un’ammide ordinaria il doppietto dell’azoto può delocalizzarsi verso il carbonile:

O=C–N ↔ ⁻O–C=N⁺

Questa delocalizzazione:

stabilizza l’ammide;

• conferisce al legame C–N un parziale carattere di doppio legame;

• riduce l’elettrofilia del carbonio carbonilico.

•

Nella penicillina il sistema biciclico impone una geometria poco favorevole alla normale

delocalizzazione ammidica. L’azoto è vincolato e non assume comodamente la geometria di

un’ammide planare.

La risonanza è ridotta, non annullata.

A questo si aggiunge la tensione del sistema: l’apertura dell’anello permette di alleviarne una

parte.

Quindi la reattività deriva dalla combinazione di:

caratteristiche elettroniche del gruppo ammidico;

• geometria imposta dagli anelli;

• tensione del sistema;

• corretto posizionamento nel sito attivo.

•

Non basta dire «l’anello è piccolo, quindi si rompe».

E soprattutto: una molecola più reattiva non è automaticamente un antibiotico

migliore. Se reagisse troppo facilmente con acqua o altri nucleofili prima di raggiungere il

bersaglio, perderemmo il farmaco per strada.

4. Il carbossilato: serve a riconoscere e orientare la molecola

Il carbossile può trovarsi come: –COOH ⇌ –COO⁻ + H⁺

A pH fisiologico, nelle penicilline prevale generalmente la forma carbossilato, –COO⁻.

La carica negativa contribuisce alle interazioni con il sito attivo della PBP. Può partecipare a

interazioni elettrostatiche e legami a idrogeno con gruppi opportunamente disposti.

Non conviene imparare «si lega sempre alla stessa lisina»: le PBP sono diverse e cambia la

rete precisa di interazioni.

Il concetto utile è:

il carbossilato aiuta la PBP a riconoscere la penicillina e a orientare il carbonile β-lattamico

nella posizione adatta alla reazione. 3 / 13

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Non è lui a formare il legame covalente con la serina. Contribuisce al posizionamento; il

centro che viene attaccato è il carbonile β-lattamico.

Il carbossilato influenza anche solubilità, distribuzione e passaggio attraverso le membrane.

Una carica può essere utile per un’interazion