Road to Exam - Immunologia

Immunologia

Sommario

• Caratteristiche generali immunità innata .................................................................................... 3
• Come l’immunità innata riconosce i microrganismi ................................................................... 4
• Recettori per profili molecolari .................................................................................................... 5
• Recettori solubili................................................................................................................................................. 5
• Collectine e ficoline ...................................................................................................................................... 5
• Pentrassine ...................................................................................................................................................... 5
• Recettori citosolici .............................................................................................................................................. 6
• NLR (NOD-like receptor) ........................................................................................................................... 6
• RLR (RIG-like receptor) .............................................................................................................................. 6
• STING ............................................................................................................................................................ 6
• Recettori di membrana ...................................................................................................................................... 7
• Recettori lectinici ........................................................................................................................................... 7
• Recettori spazzini........................................................................................................................................... 7
• Recettori per peptidi formilati ..................................................................................................................... 7
• Recettori Toll-like .............................................................................................................................................. 8
• Barriere dell’immunità innata...................................................................................................... 9
• Barriere epiteliali ................................................................................................................................................. 9
• Cellule secernenti....................................................................................................................... 10
• Eosinofili ........................................................................................................................................................... 10
• Mastociti ............................................................................................................................................................ 10
• Basofili ............................................................................................................................................................... 10
• Fagociti ...................................................................................................................................... 10
• Neutrofili ........................................................................................................................................................... 10
• Cellule dendritiche ........................................................................................................................................... 11
• Monociti ............................................................................................................................................................ 11
• Fagocitosi .......................................................................................................................................................... 12
• NETosi .............................................................................................................................................................. 13
• Cellule linfoidi innate ................................................................................................................ 14
• Cellule Natural Killer ................................................................................................................. 14
• Recettori delle cellule Natural Killer ............................................................................................................. 14
• Recettori attivatori ....................................................................................................................................... 15
• Recettori inibitori ......................................................................................................................................... 15
• Citochine ................................................................................................................................................. 15

Immunologia

• Sistema del complemento .......................................................................................................... 16
• Vie di attivazione del complemento .............................................................................................................. 16
• Via alternativa ............................................................................................................................................. 17
• Via classica ................................................................................................................................................... 18
• Via lectinica .................................................................................................................................................. 18
• Sequenza terminale .......................................................................................................................................... 19
• Recettori del complemento ............................................................................................................................ 19
• Regolazione dell’attivazione del complemento ........................................................................................... 19
• Citochine – Comunicazione cellulare ........................................................................................ 20
• Risposta cellulare ....................................................................................................................... 20
• Risposta infiammatoria ............................................................................................................. 21
• Citochine infiammatorie ................................................................................................................................. 21
• Ruolo biologico delle citochine infiammatorie ....................................................................................... 21
• Sistema di IL-1 ............................................................................................................................................. 22
• TNF - Fattore di necrosi tumorale ........................................................................................................... 22
• Interleuchina-6 IL-6 .................................................................................................................................... 23
• Citochine antinfiammatorie ....................................................................................................... 23
• Citochine infiammatorie secondarie ......................................................................................... 24
• Chemochine ...................................................................................................................................................... 24
• Recettori per chemochine ............................................................................................................................... 24
• Infiammazione ........................................................................................................................... 25
• Interazione leucociti – endotelio ................................................................................................................... 26

Immunità innata

Caratteristiche generali immunità innata

L’immunità innata è l’insieme di meccanismi di difesa che sono prontamente disponibili. Le principali componenti di questa immunità sono le barriere epiteliali, le cellule “sentinella” che risiedono nei tessuti, e i leucociti circolanti. Esistono, inoltre, proteine plasmatiche coinvolte nella eliminazione dei microrganismi.

L’immunità innata grazie alle barriere chimico-fisiche degli epiteli previene le infezioni; ma se, a causa di danni a queste prime difese, i microbi riuscissero a colonizzare i tessuti, verrebbero immediatamente attivate le risposte immunitarie innate e di conseguenza quelle adattative per garantire successivi livelli di protezione. L’immunità innata, infatti, ha anche il compito di stimolare l’immunità adattativa e di ottimizzarne la risposta. Ciò spiega perché deficit dell’immunità innata è causa di suscettibilità a gravi infezioni.

L’immunità innata è coinvolta pure nella riparazione tissutale e nell’eliminazione delle cellule morte in seguito a eventi di danno tissutale.

I due principali meccanismi di risposta dell’immunità innata sono l’infiammazione, ovvero il richiamo e l’accumulo dei leucociti circolanti e delle proteine plasmatiche nei siti di infezione o di danno tissutale, e la difesa antivirale, cioè l’inibizione della replicazione dei virus e l’uccisione delle cellule infettate.

Uno svantaggio dell’immunità innata è la mancanza di una memoria immunologica che è invece posseduta dall’immunità adattativa. Fanno eccezione le risposte delle cellule NK a infezioni virali ripetute; tuttavia, non è chiaro se queste risposte siano davvero specifiche o come vengano indotte.

Recettori immunità innata

Come l’immunità innata riconosce i microrganismi

L’attivazione dell’immunità innata avviene con il riconoscimento di specifiche strutture molecolari prodotte dai microbi o dalle cellule danneggiate o morte da parte di specifici recettori invarianti codificati dalla linea germinale.

Ciò che le cellule dell’immunità vanno a riconoscere dei patogeni sono i cosiddetti PAMP (Profili Molecolari Associati ai Patogeni), strutture appartenenti a diversi classi di patogeni che attivano la risposta immunitaria innata: l’RNA virale a doppia elica e il DNA con basi CpG ipometilate dei batteri, proteine batteriche che iniziano con la formilmetionina, lipidi e carboidrati complessi, come i LPS, che non vengono sintetizzati dai mammiferi, oligosaccaridi con terminazioni di mannosio tipici batterici, acidi lipoteicoici dei Gram-positivi.

Essendo che l’immunità innata si è evoluta contemporaneamente ai microrganismi patogeni e che riconosca strutture spesso necessarie alla sopravvivenza degli stessi, essi non possono in alcun modo eludere le difese.

Le cellule dell’immunità innata sono anche capaci di riconoscere molecole endogene rilasciate da cellule danneggiate o morte, i DAMP (Profili Molecolari Associati al Danno), in seguito ad una infezione, ma anche ad un danno sterile. Un esempio di DAMP sono le allarmine, molecole endogene prodotte in piccole quantità dalle cellule normali.

I recettori per il riconoscimento di PAMP e DAMP, detti recettori per profili molecolari, sono sia recettori cellulari, presenti in vari compartimenti ed espressi principalmente da fagociti, DC, cellule epiteliali, mastociti e altre cellule, sia recettori solubili.

Quando si forma un legame con questi recettori, viene innescata una trasduzione del segnale che promuove le funzioni antimicrobiche e proinfiammatorie della cellula.

La capacità delle cellule dell’immunità innata di non attaccare le cellule self sane è dovuta a tre motivi:

1. Le cellule sane non producono ligandi per i recettori delle cellule dell’immunità innata.
2. I recettori sono in compartimenti cellulari che non vengono a contatto con le molecole dell’ospite.
3. Le cellule self sane possiedono normalmente delle proteine che vanno ad inibire la risposta immunitaria.

Recettori per profili molecolari

I recettori per profili molecolari PRR sono i recettori adibiti al riconoscimento dei PAMP e dei DAMP. A differenza dei recettori dell’immunità adattativa, questi sono codificati in linea germinativa e non sono distribuiti clonalmente. Le cellule che esprimono la maggior varietà e quantità di PRR sono i fagociti e le cellule dendritiche, coerentemente alla funzione svolta da queste cellule.

Recettori solubili

Collectine e ficoline

Le collectine sono una famiglia di proteine di cui tre membri sono molecole effettrici solubili per il riconoscimento dei PAMP: MBL, surfactanti polmonari A e B.

• MBL è un PRR solubile che lega carboidrati che possiedono residui terminali di mannosio e fucosio. Essa funziona da opsonina ed è in grado di attivare la via lectinica del sistema del complemento.
• SP-A e SP-D sono collectine con proprietà lipofiliche che si trovano negli alveoli polmonari. Il loro compito è quello di mantenere la capacità espansiva del polmone riducendo la tensione superficiale dei fluidi alveolari, e la risposta immunitaria locale, fungendo da opsonine.

Le ficoline sono proteine strutturalmente simili alle collectine che legano e opsonizzano i batteri, attivando il sistema del complemento in maniera simile alle MBL.

La struttura può essere a ombrello, cruciforme o stellata a seconda di come la porzione allungata collagene-simile si disponga. Queste particolari conformazioni sono molto simili a quelle degli anticorpi, il che fa pensare che l’immunità adattiva si sia sviluppata ricalcando e migliorando queste strutture, che dunque possono essere definite ante-anticorpi.

Collectine e ficoline riconoscono strutture glucidiche e lipidiche, che però non sono esclusive dei microbi. Ciò che permette la distinzione del self dal non-self sono la decorazione terminale, ovvero un particolare monosaccaride posto alla fine delle catene polisaccaridiche, e la distribuzione degli zuccheri: nei batteri, soprattutto nel caso dei mannati e dei glicani, le catene polisaccaridiche sono disposte in maniera ordinata rispetto a quelle delle cellule eucariotiche e ciò permette un riconoscimento facilitato da parte delle teste globulari di queste strutture.

Pentrassine

Le pentrassine sono un gruppo di proteine pentameriche filogeneticamente molto antiche. Sono distinte in pentrassine lunghe, come la PTX3, che riconosce funghi, virus e batteri, e in pentrassine corte, come la sieroamiloide P (SAP) e la proteina C reattiva (PCR), che riconoscono funghi e batteri. Le pentrassine corte sono proteine di fase acuta prodotte dal fegato in risposta a IL-1 e IL-6, mentre le pentrassine lunghe sono prodotte dalle DC in risposta a TLR e citochine proinfiammatorie.

Tutte quante le pentrassine attivano la via classica del sistema del complemento legandosi a C1q.

Recettori citosolici

NLR (NOD-like receptor)

I recettori NOD (Nucleotide Oligomerization domain) Like Receptors sono una famiglia di proteine in grado di riconoscere i PAMP e i DAMP citoplasmatici, sono chiamate così poiché il primo recettore ad essere identificato fu il NOD1. Gli NLR presentano un dominio ricco di residui di leucina, un dominio centrale NOD, e un terzo dominio effettore che recluta altre proteine per formare i complessi di trasduzione del segnale e a seconda di questo dominio si distinguono: NLRB, il cui dominio effettore è BIR, NLRC, il cui dominio effettore è CARD, e NLRP, il cui dominio effettore è la Pirina.

I recettori meglio caratterizzati di questa famiglia sono NOD1 e NOD2, appartenenti al gruppo dei NLRC e sono principalmente espressi sulle cellule di Paneth. Quando avviene il riconoscimento di peptidoglicani batterici, avviene una oligomerizzazione che porta all’avvicinamento dei domini CARD, dove vengono reclutate numerose chinasi RIP2 che formano il segnalosoma di NOD e vanno ad attivare l’NF-κB con la conseguente produzione di citochine infiammatorie.

Alcuni polimorfismi del gene NOD2 aumentano il rischio di contrarre una malattia infiammatoria nota come il morbo di Chron. Questo dovuto al fatto che queste varianti non riescono a percepire la presenza di prodotti microbici, di conseguenza se questi riescono a penetrare, si può scatenare una infiammazione cronica. Al contrario, mutazioni che provocano una maggior funzionalità del recettore causano la sindrome di Blau.

RLR (RIG-like receptor)

I recettori RIG (Retinoid Inducible Gene) like receptors, famiglia che prende il nome da RIG-1, sono sensori citosolici per RNA a doppia elica ed eteroduplex virali che promuovono la produzione di INF di tipo I.

Gli RLR più caratterizzati sono RIG-I e MDA5, i quali sono anche capaci di bloccare direttamente la replicazione virale. Quando avviene il riconoscimento dei ligandi, i recettori vengono reclutati sulla membrana mitocondriale, dove il segnale viene trasdotto attivando IRF3, IRF7 e NF-κB, i quali andranno a produrre IFN di tipo I e citochine proinfiammatorie.

STING

STING (Stimulator of IFN genes) è una proteina adattatrice presente nel RE che, oltre a promuovere l’autofagia, quando trasloca nel Golgi e si lega ai recettori citosolici attiva la chinasi TBK1 che attiva la trascrizione per IRF3 che induce l’espressione dei geni dell’interferone di tipo I.

Recettori di membrana

Recettori lectinici

Le lectine di tipo C sono una famiglia di proteine che legano con un meccanismo Ca-dipendente mannosio, glucosio, N-acetilglucosammina e β-glucani. Questi recettori cellulari facilitano il processo di fagocitosi. Di questo gruppo il più