Riassunto esame Tecnologia farmaceutica e laboratorio di preparazioni galeniche, Prof. Matera Camilla, libro consigliato Principi di tecnologia farmaceutica , Paolo colombo

Tecnologia farmaceutica e laboratorio di preparazioni galeniche

Preparazioni oftalmiche

I preparati per uso oftalmico sono preparazioni liquide, semisolide o solide da applicare sul bulbo oculare e/o sulla congiuntiva o da introdurre nel sacco congiuntivale. Si possono distinguere in:

• Colliri (soluzioni, sospensioni)
• Bagni oculari
• Polveri per colliri e per bagni oculari
• Preparazioni oftalmiche semisolide (unguenti e geli acquosi)
• Inserti oftalmici (solidi)

L’ambiente intraoculare è separato dal sangue dalla barriera emato-oftalmica che, in linea di massima e analogamente a quanto avviene per la barriera emato-encefalica, può essere superata solamente da molecole liposolubili o con l’intervento di trasportatori specifici. La maggior parte dei farmaci somministrati per via parenterale o orale raggiunge l’umore acqueo e quello vitreo in concentrazioni spesso inferiori ai livelli minimi attivi, anche in presenza di concentrazioni ematiche elevate. Inoltre, in condizioni patologiche la barriera ematica subisce alterazioni che la rendono più permeabile e meno selettiva. Nei casi più comuni, l’occhio - data la sua accessibilità - si presta bene alla somministrazione locale di farmaci come colliri e pomate oftalmiche.

I colliri

Secondo la definizione di FU: "i colliri o gocce oftalmiche sono soluzioni, oppure sospensioni sterili, acquose o oleose, contenenti uno o più principi attivi, destinate ad essere applicate nell’occhio".

I colliri sono preparati con materie prime e con particolari precauzioni allo scopo di assicurare la loro sterilità e di evitare lo sviluppo di microorganismi. I veicoli oleosi si impiegano raramente, solo quando il farmaco si scioglie solo in oli o si altera in presenza d’acqua. In questi casi l’olio da usare è "olio per preparazioni iniettabili". Poco frequente è anche l’uso di sospensioni: per queste la FU stabilisce che l’agglomerato, ove presente, deve facilmente disperdersi per agitazione e la sospensione deve restare sufficientemente stabile per permettere un prelievo omogeneo. Inoltre, le sospensioni devono soddisfare il saggio per il controllo delle dimensioni delle particelle.

Saggio: introdurre una quantità opportuna di sospensione in una cella di conteggio o con una micropipetta su un portaoggetti ed esaminare al microscopio un’area corrispondente a 10 microgrammi di fase solida. Soltanto 20 particelle possono presentare una dimensione massima superiore ai 25 micrometri e di queste solo due possono superare i 50 micrometri. Nessuna particella deve presentare un diametro superiore ai 90 micrometri.

Eccipienti e componenti dei colliri sono di norma: acqua, sostanza tamponanti, conservanti, agenti osmotici, sali, agenti viscotizzanti, agenti sospendenti (nelle sospensioni) e agenti solubilizzanti (nelle soluzioni).

Vantaggi e svantaggi dei colliri

Vantaggi: semplicità di preparazione e filtrazione, semplicità di sterilizzazione, automedicazione e F in soluzione.

Svantaggi: imprecisione e poca accuratezza nel dosaggio. Inoltre, vari meccanismi concorrono a diminuire la quantità di farmaco che può essere utilizzata dall’occhio. Il volume del liquido lacrimale è di circa 7 micrometri e la quantità di liquido che può essere trattenuta nel sacco congiuntivale è stata valutata intorno a 25 microlitri. Perciò già somministrando una goccia di collirio circa la metà del liquido viene espulso dall’occhio. Tale quantità aumenta se vi è battito delle palpebre e diminuisce a palpebre chiuse. Una parte del liquido in eccesso defluisce attraverso il canale lacrimale, nel naso e nel tratto gastrointestinale. Un secondo meccanismo che limita la dose instillata è la lacrimazione, la quale è maggiore se il collirio provoca irritazioni particolari. Il flusso continuo di liquido lacrimale diluisce rapidamente i farmaci instillati. Il terzo meccanismo che compete con la permanenza in situ del farmaco è l’assorbimento nella congiuntiva palpebrale e bulbare e il conseguente passaggio nei vasi della circolazione periferica che può dare effetti collaterali. A questi meccanismi si aggiunge l’assorbimento trans-corneale, la via attraverso la quale i farmaci giungono nella porzione anteriore dell’occhio. La cornea è formata da tre strati:

• Epitelio, ricco di lipidi.
• Stroma, fortemente imbibito di acqua.
• Endotelio, ricco di lipidi.

Per poter attraversare l’intera struttura il farmaco deve avere una certa solubilità sia nell’acqua che nell’olio. In teoria, molecole non ionizzatili o che esistono solo come specie ionica al pH fisiologico non dovrebbero diffondere attraverso la cornea o lo fanno in misura ridotta. In conclusione, la persistenza sulla cornea e sulla congiuntiva di un farmaco instillato in soluzione è limitato a pochi minuti: l'eliminazione completa avviene, in genere, entro 20-30 minuti. Una permanenza prolungata si ha con soluzioni oleose o con pomate che però hanno lo svantaggio di rendere difficoltosa la visione.

Requisiti essenziali dei colliri

• Sterilità
• Preservazione dall’inquinamento microbico
• Tonicità
• pH

Sterilità

La FU richiede che i colliri e contagocce soddisfino al “controllo di sterilità”. Il metodo di sterilizzazione indicato è quello per filtrazione accompagnato da una lavorazione in asepsi. La sterilità è giustificata dai pericoli che può presentare l'installazione nel sacco congiuntivale o sulla cornea di un collirio inquinato. I pericoli sono gravi se sono presenti lesioni nell’epitelio corneale. I preparati destinati ad occhi con probabili lesioni o che devono subire interventi chirurgici sono dispensati in singola dose.

Preservazione dall’inquinamento microbico

Anche se venduta in confezioni sterili, la preparazione oftalmica può essere inquinata dopo l’apertura del recipiente. Si rende necessaria per i colliri acquosi confezioni in recipienti multidose l’aggiunta di adatti conservanti. I quali devono avere:

• Rapida e sicura efficacia verso i microorganismi ed i virus, rendono il collirio nuovamente sterile prima della successiva utilizzazione. Sono miscele di conservanti e sequestranti (EDTA)
• Assenza di azioni irritanti
• Compatibilità con i farmaci
• Buona stabilità

La FU vieta l’impiego di conservanti nei colliri destinati ad occhi con lesioni in atto (usare colliri monodose) e limita a 10 ml il contenuto dei recipienti multidose. I colliri vanno usati entro 15 giorni dalla prima apertura del contenitore. Un accorgimento tecnico per proteggere dall’inquinamento i colliri è rappresentato dall’impiego di contenitori in vetro con contagocce incorporato o di contenitori in plastica dai quali il liquido fuoriesce per pressione.

Principali agenti conservanti usati nelle formulazioni oftalmiche

• Alcol leniletilico
• Cloruro di benzalconio
• Clorexidina acetato o gluconato
• Clorobutanolo
• Fenilmercurio nitrato
• Metile paraidrossibenzoato + propile paraidrossibenzoato

Germi inquinanti più frequenti: Staphilococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa.

Tonicità

Di norma i colliri devono essere isogonici con il liquido lacrimale. In casi particolari, i colliri possono essere anche ipertonici. La tonicità del liquido lacrimale è la stessa del sangue e corrisponde ad una soluzione di NaCl allo 0,90%. Quando si instillano 1-2 gocce di soluzione, la secrezione lacrimale compensa l’eventuale ipertonicità, per cui gli occhi tollerano una eventuale e leggera ipertonicità del collirio. Poiché molti farmaci usati in oftalmologia hanno un PM elevato, di solito possono essere aggiunti fino al 3% in una soluzione isogonica (0.9%) di NaCl, senza che l’installazione provochi sensazioni dolorose.

pH

Il liquido lacrimale ha un pH di circa 7,4 ed un leggero potere tampone. In linea generale le soluzioni per uso oftalmico non dovrebbero allontanarsi molto da questo valore. In realtà nello scegliere il pH di una soluzione oftalmica, oltre all’assenza di azione irritante e di sensazioni dolorose, occorre prendere in esame altri fattori che sono pure influenzati dal pH: solubilità, assorbimento, stabilità del farmaco. Alcuni dei composti impegnati sono basi deboli (atropina) o acidi deboli (fluoresceina) insolubili in acqua e vengono usati sotto forma di sali le cui soluzioni acquose hanno pH acido o alcalino. Se il pH di queste soluzioni venisse portato a 7,4 si avrebbe diminuzione di solubilità e formazione di precipitato. In sostanza, l’influenza che il pH esercita sulla dolorosità della preparazione e sull’assorbimento del farmaco dipende dalla quantità del liquido instillata e dal suo potere tampone. Se quest’ultimo è trascurabile, e la quantità instillata è di 1-2 gocce, il potere tampone del liquido lacrimale può neutralizzare l’eccesso di idrogenioni o di ossidrilioni ed è dunque possibile deviare dal pH di 7,4.

• Tampone fosfato 8.5 < pH <8
• Tampone all’acido borico pH<5

Viscosità

L’aumentata viscosità rallenta l’eliminazione della medicazione dall’area pre-corneale, aumentando la biodisponibilità del farmaco. Ad evitare il pericolo di occlusione del canale lacrimale, la viscosità non deve superare il 40-50 cP e le sostanze usate come viscotizzanti devono avere, in particolare, un indice di rifrazione vicino il più possibile a quello delle lacrime. L’aggiunta di viscotizzanti pone anche dei problemi per quel che riguarda la sterilizzazione. Le soluzioni leggermente viscose sono meglio tollerate e accettate da parte dei pazienti. Gli svantaggi di un’eccessiva viscosità sono lacrimazione e ammiccamento, ostruzione e sterilizzazione.

Agenti viscotizzanti usati

• Derivati della cellulosa (metil, idrossietil, idrossipropil, carbossimetil ecc.)
• Alcol polivinilico
• Acidi poliacrilici (Carbopol)
• Acido ialuronico

Gli ultimi due sono mucoadesivi.

Preparazioni oftalmiche semisolide

Sono unguenti, creme o gel sterili destinati all’applicazione sulla congiuntiva. Contengono uno o più principi attivi dispersi o disciolti su una base adatta e hanno un aspetto omogeneo. Per le loro caratteristiche, aumentano il tempo di contatto del farmaco con i tessuti oculari. I requisiti essenziali degli eccipienti sono:

• Buona spalmabilità e fluidità
• Assenza di azione irritante sull’occhio
• Sufficiente capacità di cessione del farmaco

La loro formulazione e il loro dosaggio è difficile. Sono usati per F destinati ai tessuti esterni dell’occhio o instabili in soluzione acquosa. Usati nella terapia notturna e/o occlusiva. I gel sterili, in particolare, sono dispersioni di colloidi idrofili contenenti il F in soluzione. Hanno migliore tollerabilità e presentano gli stessi problemi dei colliri.

Unguenti lipofili

Eccipienti usati: vaselina bianca + paraffina liquida per fluidificarla + lanolina se si devono incorporare liquidi.

Unguenti idrofili

Eccipienti usati: carbossimetilcellulosa, glicerina, sorbitolo, acqua per preparazioni iniettabili.

Nella maggior parte dei casi i farmaci vengono incorporati nell’eccipiente allo stato solido con l’avvertenza che la polvere deve essere micronizzata. Le pomate per uso oftalmico devono essere sterili e rispettare i saggi:

• Controllo di sterilità (preparazione con tecnica asettica)
• Controllo sulle dimensioni delle particelle

Le pomate per uso oftalmico vengono confezionate in tubetti in alluminio, rivestiti internamente di resina epossidica o di altro materiale idoneo e contenere massimo 5 g di pomata.

Inserti oftalmici

Sono preparazioni sterili, solide o semisolide, di forma e dimensioni adatte, destinate ad essere inserite nel sacco congiuntivale per ottenere un effetto sull’occhio. Generalmente sono costituiti da un serbatoio di principio attivo inserito in una matrice che controlla la velocità di cessione. Il PA viene rilasciato in un determinato periodo di tempo. Sono confezionati singolarmente in contenitori sterili.

Bagni oculari

Sono soluzioni acquose sterili destinate a lavare o bagnare gli occhi o per impacchi. Possono contenere eccipienti per regolare la tonicità o la viscosità o per aggiustare o stabilizzare il pH. Sono in contenitori multidose con antimicrobico. Non più di 200 ml di soluzione oftalmica.

Polveri e colliri per bagni oculari

Sono polveri per preparazione di colliri e di bagni oculari fornite in forma sterile, secca, per essere disciolte o sospese in un adatto veicolo liquido al momento della somministrazione. Possono contenere eccipienti per facilitare dissoluzione o dispersione, evitare la sedimentazione, correggere tonicità e pH. Le polveri a dose unica per colliri e bagni oculari devono soddisfare i saggi di uniformità di massa e/o di contenuto.

Farmaci e forme farmaceutiche, definizioni

Il farmaco è una sostanza che possiede attività terapeutica, diagnostica o preventiva. Esso è sottoposto a trasformazioni al fine di poter assumere delle caratteristiche che ne consentono la somministrazione nell’uomo e nell’animale. La somministrazione del F avviene mediante forme farmaceutiche fabbricate con l’impiego di sostanze ausiliarie o eccipienti in grado di favorire la fabbricazione e il rilascio del principio attivo. Queste sostanze non posseggono attività farmacologica ma possono modificarne le caratteristiche e la disponibilità del farmaco, alterandone la durata di rilascio, il sito d’azione e l’efficacia della sostanza stessa. I medicinali possono essere fabbricati industrialmente o allestiti in farmacia. Le specialità medicinali sono prodotti industriali immessi sul mercato in una confezione appropriata all’uso previsto e prevedono una AIC. I medicinali allestiti in farmacia non richiedono un’AIC e sono:

• I preparati magistrali: allestiti direttamente in farmacia sulla base di una prescrizione medica e destinati ad un determinato paziente
• I preparati officinali: preparati in farmacia sulla base delle indicazioni riportate in FU

Gli eccipienti sono qualunque componente diverso dal principio attivo presente in una preparazione medicinale o usato nella produzione della preparazione. La sua funzione è quella di operare come veicolo del PA e di facilitare l’allestimento della preparazione. Tra gli eccipienti sono denominati veicoli i vettori per la sostanza attiva in preparazioni liquide e basi i vettori per la sostanza attiva nelle preparazioni solide e semisolide.

La forma farmaceutica è la presentazione del farmaco conseguentemente ad una trasformazione che lo rende idoneo ad un certo tipo di somministrazione.

• Forme farmaceutiche a rilascio convenzionale: l’andamento di dissoluzione del PA dipende essenzialmente dalle sue proprietà intrinseche.
• Forme farmaceutiche a rilascio modificato: sia velocità che sito di rilascio del PA sono differenti dalle forme farmaceutiche convenzionali somministrate per la stessa via. Si ottengono mediante uno speciale processo di formulazione e di produzione. Possono essere a rilascio prolungato (il rilascio delle sostanze è più lento di quello di una forma di dosaggio convenzionale somministrata per la stessa via), a rilascio ritardato (il rilascio delle sostanze attive è differito rispetto al momento dell’assunzione) e le forme farmaceutiche a rilascio ripetuto (rilasciano la sostanza a intervalli regolari, programmati).

Confezionamento

Tecnologia che si rivolge alla realizzazione e alla applicazione di una vasta gamma di materiali necessari ad ottenere i contenitori che servono a contenere, proteggere e presentare i prodotti. Il contenitore è costituito in maniera tale da permettere che il contenuto possa essere prelevato in modo appropriato all’uso previsto per la preparazione. Assicura diversi gradi di protezione: ambientale, termica, microbiologia, protezione da sollecitazioni e vibrazioni meccaniche. Non interagiscono, i contenitori, né fisicamente, né chimicamente con il contenuto in modo da alterarne le qualità oltre i limiti tollerati dalle procedure ufficiali. Nella FU italiana sono descritti diversi tipi di contenitori:

• Contenitori monodose: contengono una quantità di una preparazione destinata ad essere usata in un’unica somministrazione.
• Contenitori multidose
• Contenitore ermeticamente chiuso (impermeabile a soldi, liquidi, gas)
• Contenitore saldato (chiuso per fusione del materiale che lo costituisce)
• Contenitore con chiusura inviolabile (chiuso con dispositivo che rileva in modo irreversibile se il recipiente è stato aperto).
• Contenitore a prova di bambino (l’apertura del tappo avviene per pressione e rotazione contemporaneamente).

Contenitore primario

Rimane a contatto diretto con il prodotto.

• Blister: creati da una macchina apposita, sono formati da due lamine sovrapposte. Una è di alluminio, l’altra è di plastica. I singoli oggetti al suo interno sono individualmente protetti e facilmente accessibili.
• Strisce: formati da due lamine della stessa natura (alluminio o plastica) o di natura diversa. Le due lamine sono saldate tra loro a formare delle bustine. Contengono granulati, polveri o compresse effervescenti che sono sensibili all’umidità.
• Bottiglie e flaconi: sono di vetro o plastica. Le bottiglie hanno bocca stretta e si usano per F.F. liquide (soluzioni, sospensioni, sciroppi). I flaconi sono a bocca larga e si usano per F.F solide: compresse, capsule, granulati e polveri.