Riassunto esame Fisiopatologia dei sistemi, Prof. Mulè Flavia, libro consigliato Fisiologia - settima edizione, Berne, Levy

Sviluppo del follicolo

I follicoli germinali primordiali, durante lo sviluppo embrionale, migrano nella gonade dove iniziano a dividersi per mitosi, divenendo oogoni. Questo processo avviene fino al quinto mese di gestazione. Si formano circa 7 milioni di oogoni che inizieranno la prima divisione meiotica ma che si arresterà alla fase di diplotene della profase.

In questo stadio prendono il nome di oociti primari e verranno circondati da uno strato di cellule della pregranulosa, cellule piatte che formeranno giunzioni comunicanti tra loro e con l’oocita e che sono necessarie per lo sviluppo: infatti, le cellule della granulosa, pur avendo i recettori per l’FSH, si accrescono grazie ai segnali che ricevono dall’oocita.

L’oocita primario e le cellule della pregranulosa formano il follicolo primordiale. I follicoli primordiali rappresentano la riserva ovarica della donna. Durante la pubertà il numero dei follicoli si riduce da 7 milioni a 300.000 e di questi sono circa 450 andranno incontro ad ovulazione nel periodo compreso tra il menarca (prima mestruazione) e la menopausa (arresto delle mestruazioni). Alla menopausa, nell’ovaio rimangono meno di mille follicoli.

I follicoli che non vanno incontro ad ovulazione vanno incontro ad atresia follicolare, un processo apoptotico. Poiché la riserva ovarica consiste in un numero predefinito di follicoli, la velocità di ovulazione e la velocità di atrofia determineranno la durata della vita riproduttiva della donna.

Follicolo preantrale

A questo punto, il follicolo inizia ad accrescersi entrando nello stadio di follicolo preantrale perché racchiude le fasi che precedono la formazione dell’antro, una cavità ripiena di liquido che si forma negli stadi successivi. In questa fase le cellule della granulosa diventano cubiche e iniziano a moltiplicarsi costituendo, così, un epitelio pluristratificato.

Quando si formano dai 3 ai 6 strati di cellule della granulosa, il follicolo rilascia fattori paracrini che inducono le cellule stromali adiacenti a differenziarsi in cellule della teca. Queste circonderanno il follicolo.

Lo sviluppo del follicolo è associato anche al suo movimento: infatti, si sposta dalla zona più esterna della corticale alla midollare, dove sono presenti i vasi sanguigni. Il follicolo rilascia qui fattori angiogenici come il VEGF che indurrà la formazione dei vasi attorno al follicolo.

Durante lo stadio di follicolo preantrale, anche l’oocita inizia ad accrescersi, producendo proteine cellulari, proteine secretorie e glicoproteine della matrice extracellulare, che andranno a costituire la zona pellucida che presenta le proteine ZP1, ZP2 e ZP3, necessarie per il riconoscimento specie-specifico per le cellule seminali durante la fecondazione.

Follicoli antrali

I follicoli preantrali si trasformano in follicoli antrali precoci. Quando le cellule della granulosa formano 6-7 strati, compaiono tra le cellule spazi ripieni di liquido che si fondono formando un’unica cavità ripiena: l’antro. I follicoli antrali precoci si accrescono rispondendo all’FSH, diventano, così, follicoli antrali o di Graaf.

Un gruppo di follicoli antrali continua ad accrescersi fino a formare i follicoli antrali di maggiori dimensioni. Questo periodo di accrescimento è caratterizzato dall’aumento di circa 100 volte il numero delle cellule della granulosa e dall’aumento della cavità dell’antro che comporta la divisione delle cellule della granulosa in cellule della granulosa parietale e cellule del cumulo ooforo.

Le cellule del cumulo ooforo manterranno le giunzioni comunicanti e aderenti con l’oocita, mentre le cellule parietali si disporranno più esternamente e acquisiranno caratteristiche steroidogeniche (quindi sintetizzeranno ormoni steroidei) e, dopo l’ovulazione, resteranno nell’ovaio per formare il corpo luteo.

Sottolineiamo che le cellule della granulosa presentano i recettori per l’FSH che induce la proliferazione e la sintesi della CYP19, aromatasi necessaria per la conversione dell’androstenedione (sintetizzato dalle cellule della teca dopo aver risposto all’LH) in 17-β-estradiolo.

Inoltre, le cellule della granulosa parietali producono quantità crescenti di inibina. I bassi livelli di estrogeni e l’inibina esercitano un meccanismo a feedback negativo sulla secrezione di FSH e, di conseguenza, contribuiscono alla selezione del follicolo con le cellule più responsive all’FSH.

Infatti, man mano che i livelli di FSH diminuiscono, i follicoli in via di rapido accrescimento vanno incontro ad atresia finché ne rimane solo uno: il follicolo dominante ovvero il follicolo di maggiori dimensioni e con il maggior numero di recettori per l’FSH. La selezione avviene nella prima parte della fase follicolare del ciclo ovarico.

Follicolo preovulatorio e ovulazione

Quando viene raggiunta la metà del ciclo mestruale, il follicolo dominante si trasforma in follicolo preovulatorio di grandi dimensioni. L’oocita, invece, arresta la propria maturazione finché non viene raggiunto il picco di LH. Il picco di LH induce importanti modificazioni strutturali nel follicolo dominante, quali la sua rottura, l’ovulazione del complesso cumulo-oocita e la formazione del corpo luteo.

Prima dell’ovulazione, il follicolo preovulatorio esercita una pressione contro la superficie dell’ovaio e si forma una protuberanza sulla parete ovarica poco vascolarizzata, detta stigma. Il picco di LH induce il rilascio di citochine infiammatorie e di enzimi idrolitici da parte delle cellule della teca e della granulosa (rispondendo all’FSH, esprimono il recettore per l’LH).

Questi composti causano la rottura della parete del follicolo, della tunica albuginea e dell’epitelio di superficie in prossimità dello stigma. Le cellule del cumulo si distaccano dalle cellule della granulosa parietale e il complesso cumulo-oocita galleggia liberamente all’interno della cavità antrale.

Il picco di LH induce anche, nelle cellule del cumulo, la produzione di acido ialuronico e altre componenti della matrice extracellulare, i quali provocano l’espansione del cumulo. In questo modo agevola le fimbrie nella cattura del complesso e gli spermatozoi nella fecondazione.

Le cellule della teca presentano i recettori per l’LH dove induce la sintesi del recettore per il colesterolo LDL necessario per la produzione degli ormoni steroidei, le proteine STAR che trasportano il colesterolo nel mitocondrio dove avviene la steroidogenesi, enzimi steroidogenesi. Le cellule della teca producono, così, l’androstenedione che diffonderà nelle cellule della granulosa. Queste rispondono all&rsquo