Riassunto esame Fisiologia degli organi e degli apparati, Prof. Aicardi Giorgio, libro consigliato Fisiologia: dalle molecole ai sistemi integrati, E. Carbone, G. Aicardi, R. Maggi

Fisiologia degli organi e degli apparati: sistema riproduttivo

Asse ipotalamo-ipofisi-gonadi

Il rilascio degli ormoni da parte delle gonadi, ovaie e testicoli, è controllato a livello ipotalamo-ipofisario. L’ipotalamo rilascia GnRH (ormone stimolante le gonadotropine) che arriva nell’adenoipofisi andando ad attivare due tipi di cellule bersaglio, una che secerne LH (luteinizzante) e l’altra FSH (follicolo stimolante). Le gonadotropine rilasciate dall’adenoipofisi agiranno sulle gonadi femminili e maschili che secerneranno gli ormoni gonadici: estrogeni e progesterone (femminile) e testosterone (maschile).

A livello endocrino esiste un sistema di feedback che può essere lungo, corto e ultracorto; ciò significa che gli stessi ormoni ipotalamici, ipofisari o delle cellule bersaglio poste lontano, esercitano un meccanismo di controllo a feedback sulle ghiandole che li hanno secreti. Abbiamo quindi un feedback negativo a retroazione che inibisce la secrezione ormonale tanto più è la quantità di ormone in circolo. Sono presenti anche feedback positivi che troviamo soprattutto nel ciclo ovarico (determinato dall’estradiolo).

N.B. L’inibizione a feedback sul FSH è data anche dalle inibine che sopprimono selettivamente la secrezione di questo ormone.

Pubertà

La pubertà è un periodo di forte cambiamento in cui le gonadi si sviluppano al punto da raggiungere la maturità sessuale (capacità di riprodursi). Vi è un cambiamento nella sensibilità al sistema di feedback negativo. Nella fase pre-puberale gli ormoni sessuali si trovano in concentrazione molto bassa ma questa riesce comunque ad innescare potenti feedback inibitori (sistema molto sensibile e risposta amplificata). Ad età differenti a seconda del sesso, 12 anni circa per le femmine e 13/14 anni per i maschi, cambia la sensibilità di tale feedback. Esso non sarà più efficace, cala la sensibilità dell’asse ipotalamo-ipofisario ad esso, e di conseguenza si assiste ad una diminuzione dell’influenza inibitoria del SNC sull’asse ipotalamo-ipofisario.

Viene così secreta maggior quantità di ormoni GnRH (fattori rilascio gonadotropine) e di conseguenza si avrà un incremento nella produzione di FSH e LH giungendo ad una maggior secrezione di ormoni sessuali e un maggior effetto di essi all’interno del nostro corpo. L’aumento degli ormoni sessuali porta quindi allo sviluppo progressivo dei caratteri sessuali primari e secondari:

• Caratteri sessuali primari (ciò che serve per la riproduzione): maturazione delle cellule sessuali e dell’apparato riproduttivo in risposta agli ormoni estrogeni-progesterone nelle femmine e testosterone nel maschio.
• Caratteri sessuali secondari: si presentano in maniera diversa nel maschio e nella femmina. Nel maschio possiamo assistere ad un cambiamento in laringe e voce, sviluppo muscolatura, comparsa barba e baffi, peli pubici e ascellari. Nelle femmine invece parliamo dello sviluppo delle mammelle, allargamento del bacino, comparsa peli pubici, ascellari e sviluppo di pannicoli adiposi sottocutanei.

Femminile

L’apparato riproduttivo femminile è formato dalle ovaie e dagli organi genitali interni ed esterni; in particolare quelli interni sono: vagina, cervice uterina, utero (rivestito dall’endometrio) e tube uterine, o tube di Faloppio (canale di passaggio per l’ovocita dalle ovaie all’utero, sede del concepimento).

N.B. A contatto con l’ovaio, per il passaggio dell’ovocita nelle tube uterine, ci sono delle strutture dette fimbrie, ovvero delle digitazioni con il compito di catturare questo ovocita.

Ovaio

Le ovaie sono le gonadi femminili, producono gli ovociti e hanno funzione endocrina. Sono formate da una zona midollare e una corticale (in cui stanno i follicoli ovarici). I follicoli sono molto importanti perché contengono gli ovociti e producono ormoni. Gli ovociti primari alla nascita sono circa un milione ma quelli che matureranno in età fertile saranno circa 400.

Ogni follicolo è formato, oltre che dall’ovocita, da:

• Cellule della teca esterna → hanno la sola funzione di protezione.
• Cellule della teca interna → hanno già una funzione più endocrina con la produzione di precursori degli estrogeni.
• Cellule della granulosa → sono le più interne, a contatto con l’ovocita, sono le cellule endocrine più importanti che utilizzano i precursori prodotti dalle cellule della teca interna per produrre gli estrogeni e il progesterone.

Ciclo ovulatorio o mestruale

Il ciclo ovulatorio è l’arco di tempo in cui l’apparato genitale femminile produce una cellula uovo e prepara l’utero ad un eventuale fecondazione; può essere suddiviso in base alle componenti in: ciclo ovarico, ciclo uterino e ciclo ormonale. Ha una durata variabile tra 28 e 35 giorni e il primo ciclo ovulatorio è definito menarca. La ciclicità dell’evento è regolata dall’asse ipotalamo-ipofisario e possiamo distinguere due fasi del ciclo ovarico e uterino:

• Fase follicolare (giorni 1-14) → l’ormone FSH stimola i follicoli primari che iniziano a crescere; questo va a stimolare tutti i follicoli ma, in base alla distribuzione dei recettori per l’FSH, solo un follicolo (o due = è raro che accada, se accade e avviene la fecondazione si avrà la crescita di due gemelli eterozigoti), arriverà alla maturazione totale. Questo accade perché i follicoli con più recettori capteranno maggior ormone che permetterà a questi stessi follicoli di esprimere altri recettori. Gli altri follicoli andranno incontro ad involuzione. Il follicolo primario cresciuto di più si trasformerà prima in follicolo preantrale e poi in follicolo antrale, caratterizzato dalla formazione di un antro e dalla proliferazione delle cellule presenti come quelle della granulosa che produrranno più estrogeni (estradiolo). Raggiunta la maturazione, attorno al 14esimo giorno del ciclo, il follicolo produce un’elevate quantità di estradiolo che attraverso un meccanismo di feedback positivo indurrà un’intensa secrezione di LH e FSH (definiti picchi pre-ovulatori). Il picco di luteinizzante (LH) determina l’ovulazione (rottura del follicolo e dello stroma ovarico con conseguente fuoriuscita dell’ovocita circondato dalle cellule della granulosa che ne costituiscono la corona radiata) e cambia la funzione endocrina delle cellule della granulosa che prima secernevano estrogeni e invece iniziano a produrre progesterone. Con il picco luteinizzante aumenta quindi il progesterone e diminuiscono gli estrogeni.

Ciclo uterino contemporaneo: fase proliferativa durante la fase follicolare del ciclo ovarico durante cui, grazie all’estradiolo, l’endometrio prolifera e si inspessisce.

• Fase luteale (giorni 14-28) → dopo la rottura del follicolo si viene a formare il corpo luteo per trasformazione delle cellule della teca e della granulosa in cellule luteiniche (colore giallo) per conto del picco luteinizzante. Il corpo luteo produce molti estrogeni e progesterone. Se si instaura una gravidanza il corpo luteo persiste per alcune settimane, altrimenti va incontro a degenerazione.

Ciclo uterino contemporaneo: fase secretiva durante la fase luteale del ciclo ovarico, sotto il controllo del progesterone si ha il completo sviluppo dell’endometrio. Intorno al 24esimo giorno se non vi è fecondazione e quindi l’annidamento di una blastocisti, si avrà lo sfaldamento del tessuto endometriale (mestruazioni). L’estradiolo lavorerà infatti in feedback negativo su LH ed FSH, il corpo luteo non sarà più stimolato e ci sarà un calo anche nella produzione di progesterone ed estrogeni; il mancato supporto di questi all’endometrio determina il suo sfaldamento (ischemia tissutale). Viene espulso perché così con lo stesso processo si può attivare un nuovo ciclo.

Focus: ovulazione

Focus: ovulazione → avviene a metà ciclo, è un evento importante che consiste nella fuoriuscita dell’ovocita maturo dal follicolo. L’ovulazione è resa possibile dal picco di luteinizzante che attiva anche la produzione di enzimi litici responsabili della rottura del follicolo (preantrale o di Graaf). Prima di essere espulso però l’ovocita deve essere maturo e va incontro quindi alla prima divisione meiotica; questa determina la formazione di due cellule figlie con destino diverso, una continuerà la maturazione e l’altra verrà eliminata (primo corpo polare). A questo punto può iniziare l’ovulazione, il follicolo si romperà e l’ovocita maturo circondato dalla corona radiata (cellule della granulosa che proteggono l’ovocita durante il suo viaggio fino alle tube di Faloppio) lascerà l’ovaio.

L’ovocita verrà catturato dalle fimbrie, estroflessioni digitiformi, grazie alle ciglia delle cellule ciliate cui sono rivestite. Sia le fimbrie sia le cellule ciliate sono dotate di motilità attiva promossa dagli estrogeni e spingono il muco (prodotto dalle tube) verso l’utero. Lungo questo tragitto può avvenire l’incontro con gli spermatozoi, le tube sono luogo di fecondazione; l’ovocita può sopravvivere 72 ore nelle tube di Faloppio ma il periodo in cui è più fecondabile sono le 12-24 ore.

Fecondazione

La fecondazione avviene quando l’ovocita e lo spermatozoo si incontrano a patto che vi siano alcune condizioni: è necessario siano fertili sia gli spermatozoi sia l’ovocita, quindi capaci di generare il concepimento. La fertilità massima dell’ovocita raggiunge le 12h (fino a 24h) mentre gli spermatozoi hanno una fertilità più prolungata nel tempo da 48 a 72h. L’altra condizione è quella che gli spermatozoi siano in grado di superare la barriera della corona radiata che circonda l’ovocita e in particolar modo la zona pellucida (zona critica, quando uno spermatozoo arriva ad essa si blocca la possibilità di accesso a tutti gli altri; ciò garantisce che solo un nucleo interagisca con l’ovocita). È necessario che il numero di spermatozoi sia elevato al fine che ciò avvenga.

L’acrosoma dello spermatozoo contiene molti enzimi litici, come ialuronidasi e acrosina, che scindono la corona radiata. L’ingresso dello spermatozoo attiva la seconda divisione meiotica dell’ovocita per il completamento della maturazione, con la conseguente eliminazione del secondo corpo polare. Si fondono poi i nuclei dei due gameti, ripristinando il corredo cromosomico diploide, a formare lo zigote. Questo processo avviene nei primi livelli delle tube di Faloppio, la cellula fecondata continua il movimento verso l’utero e prendono avvio le varie divisioni mitotiche.

Dalla cellula iniziale totipotente si arriva allo stadio della morula (8 cellule), da cui inizia la differenziazione. Nelle divisioni successive al centro della massa cellulare si formerà una cavità che si riempie di liquido formando così la blastocisti, vero precursore dell’embrione. La blastocisti è formata da due tipi di cellule:

• Cellule trofoblastiche (più esterne) → che diventeranno placenta, organo fondamentale per il nutrimento e l’accrescimento del feto. Hanno una duplice funzione, endocrina: secerne l’ormone gonadotropina corionica che trasforma il corpo luteo in corpo luteo gravidico, esso mantiene trofico l’endometrio con elevate concentrazioni di LH e FSH (meccanismo necessario per mantenere alta la concentrazione di progesterone ed estrogeni). Le cellule della placenta nei primi mesi di gravidanza non sono infatti in grado di lavorare da sole. La funzione esocrina consiste nella secrezione di enzimi litici che scavano l’endometrio per l’annidamento della blastocisti.
• Cellule del disco embrionale (più interne) → daranno origine all’embrione.

Focus: ormoni placentari

• Gonadotropina corionica → si riduce il suo rilascio quando la placenta diviene autonoma e secerne abbastanza LH ed FSH, generalmente dopo 4 mesi.
• Somatomammotropina corionica.
• Progesterone → ha una funzione inibitoria sulla muscolatura uterina (miometrio) e ciò è fondamentale per evitare aborti spontanei; riduce la sensibilità della muscolatura all’ossitocina (determina il rilasciamento della cervice uterina). Inibisce la secrezione di latte a livello delle ghiandole mammarie.
• Estrogeni → determinano l’eccitabilità del miometrio (contrazioni) e insieme alla relassina modificano l’elasticità dei legamenti pubici e della sinfisi pubica. Come il progesterone inibisce la secrezione di latte.

N.B. Gli estrogeni crescono per tutta la gravidanza, mentre il progesterone nelle ultime settimane va incontro ad un calo; è il rapporto tra questi due ormoni che determina il parto.

Parto

Per effetto della variazione del rapporto tra estrogeni e progesterone nelle ultime settimane di gravidanza, assistiamo ad una vera e propria eccitabilità dell’utero che coincide con lo sviluppo ai livelli massimi del feto e quindi anche dei movimenti di questo che inducono contrazioni. La dimensione del feto stesso per effetto della gravità tende a spostare il peso verso il basso dando il via alle spinte contro la cervice uterina. Inoltre nell’ultimo periodo della gravidanza estrogeni e relassina determinano un aumento dei recettori per l’ossitocina (meccanorecettori) a livello uterino.

L’ossitocina viene secreta maggiormente dalla neuroipofisi, più la testa del feto spinge sulla cervice uterina tanto più si attiva a livello della neuroipofisi la secrezione di essa. L’ossitocina è un ormone che permette la massima contrazione della muscolatura dell’utero al fine di fare uscire il feto. Sotto effetto di questo ormone le cellule del miometrio rilasciano prostaglandine in modo paracrino, stimolando ulteriormente le contrazioni. Con l’aumento di ossitocina e prostaglandine aumenta anche il CRH che interviene stimolando l’utero.

Allattamento

Subito dopo il parto vi è un rapido calo di estrogeni e progesterone che inibivano la secrezione del latte. Questo permette l’inizio della lattazione, sostenuta dalla prolattina (sotto il controllo di un fattore ipotalamico PIF). La produzione di prolattina viene mantenuta in tutto il periodo dell’allattamento grazie alla stimolazione meccanica dei capezzoli; il bambino con la suzione attiva un doppio riflesso:

• Attiva il rilascio dell’ossitocina che fa contrarre i dotti galattofori e rende possibile l’eiezione del latte.
• Rilascio di prolattina (progressivamente grazie al continuo aumento di prolattina il latte cambia la sua morfologia, inizialmente è colostro, poi latte di transizione e infine latte maturo 14 giorni dopo il parto).

La prolattina e la somato-mammotropina aumentano la loro concentrazione durante la gravidanza determinando lo sviluppo delle ghiandole mammarie.

N.B. Con la prolattina aumenta anche l’HPL, ormone placentare che induce la formazione di latte.

Menopausa

La menopausa è la cessazione definitiva dei cicli ovulatori per mancanza di ovociti. Ciò determina la fine della fertilità in una donna, generalmente è un evento che avviene tra i 50 e i 60 anni. Ci può essere un periodo definito premenopausa caratterizzato da alterazioni del ciclo ovulatorio e mancanza di regolarità. La menopausa porta con sé molti cambiamenti: riduzione di mineralizzazione delle ossa con conseguente possibilità di osteoporosi e l’aumento tessuto adiposo.

Maschile

L’apparato genitale maschile, meno complesso rispetto alla controparte femminile, è formato da due testicoli (gonadi maschili), due epididimi, due dotti deferenti, due vescicole seminali, prostata, pene, scroto e ghiandole bulbo uretrali. Gli organi genitali maschili esterni sono pene e scroto, dentro cui stanno i testicoli con il proprio epididimo e dotto deferente. Le funzioni principali del sistema riproduttivo maschile sono: formazione e trasporto di spermatozoi, produzione di steroidi sessuali.

Testicoli

I testicoli sono le gonadi maschili preposti per la produzione di ormoni (funzione endocrina) e la formazione di spermatozoi. I testicoli sono avvolti dallo scroto e formati da due parti:

• Tubuli seminiferi → contengono le cellule germinali (spermatogoni) e le cellule di Sertoli. Ogni tubulo seminifero ha una struttura complessa con una membrana basale che lo separa dal compartimento interstiziale. Gli spermatogoni sono le cellule germinali primitive che matureranno andando verso il lume del tubulo seminifero in cui si trovano gli spermatozoi maturi. Gli spermatogoni sono circondati dalle cellule di Sertoli, grandi cellule che creano attraverso le giunzioni tra loro la barriera emato-testicolare, simile a quella emato-encefalica. Esse inoltre secernono fattori di maturazione per la spermatogenesi e proteine di legame per il trasporto di testosterone nel sangue (ABP, Androgen-binding).
• Compartimento interstiziale → formato dalle cellule di Leydig che secernono ormoni steroidei. Queste cellule secernono principalmente testosterone e sono attivate da LH.

Spermatogenesi

La spermatogenesi avviene a livello dei testicoli, in particolare nei tubuli seminiferi, e presenta tre fasi:

• Moltiplicazione delle cellule germinali → inizia con la pubertà, avvengono processi di mitosi che moltiplicano gli spermatogoni già presenti prima. Da questa mitosi si formeranno gli spermatociti primari.
• Riduzione numero di cromosomi da diploide ad aploide → è la fase meiotica che inizia dagli spermatociti primari a formare quelli secondari (meiosi 1, in questo stati le cellule sono ancora diploidi). Successivamente vi sarà a divisione di questi ultimi in spermatidi (meiosi 2, le cellule diventano aploidi).
• Maturazione spermatozoi → de