Riassunto esame Farmacologia, Prof. Migliorati Graziella, libro consigliato Le basi farmacologiche della terapia, Goodman, Gilman

FARMACOLOGIA

Definizione 1: “La farmacologia è la scienza che studia l’effetto dei farmaci sui sistemi biologici”.

Si sviluppa, come scienza, intorno alla metà dell’800. La farmacologia è vicina alla fisiologia, è legata alla

patologia (in quanto capace di interpretare le cause chimiche alla base delle variazioni patologiche), è affine alla

chimica biologica (fornisce molecole capaci di influire sui diversi processi biologici), ha avuto enorme impulso

dalla chimica di sintesi.

La farmacologia è alla base della terapia medica.

Definizione 2: “La farmacologia è la scienza che si occupa delle sostanze utilizzate per prevenire, diagnosticare o

trattare le malattie”.

Il farmaco è qualsiasi sostanza in grado di provocare in un organismo modificazioni funzionali: il farmaco non

crea nuove funzioni, ma modifica funzioni preesistenti; in questa definizione non c’è nessun riferimento riguardo

alla vantaggiosità o svantaggiosità della modificazione funzionale. Per cui ogni farmaco può portare beneficio, ma

à

anche danno Pharmakon: rimedio – veleno: questo dipende dalle condizioni d’uso. Se il farmaco è usato in

modo corretto allora porterà vantaggio, se usato in modo inadeguato porterà danno.

Cosa significa usare il farmaco in modo adeguato?

Significa usare il farmaco con il massimo effetto terapeutico e con il minimo effetto tossico. Parlando di rapporto

rischio/beneficio gli effetti positivi superano

gli effetti negativi.

Ogni farmaco può esplicare sia un’azione

medicamentosa che tossica (ADR: Adverse

drug reaction) in funzione delle condizioni

in cui viene usato e delle caratteristiche

genetiche del paziente: non esistono

farmaci non pericolosi (ci sono quelli più o

meno pericolosi, ma di base lo sono tutti).

Lo scopo terapeutico può essere curativo o

sintomatico.

Paracelso disse che “tutto è veleno, e nulla esiste senza veleno. Solo la dose fa in modo che il veleno non faccia

effetto”. Ovvio è che, a seconda della sostanza, la dose tossica è variabile: un conto è la dose necessaria per

raggiungere la soglia tossica del paracetamolo, un conto è di un antiaritmico.

“Anche l’acqua potabile può essere velenosa”: iponatriemia nei maratoneti della maratona di Boston.

Ogni farmaco avrà degli effetti desiderati

(terapeutici) e indesiderati; questi vengono

suddivisi in effetti collaterali (non dannosi) e gli

effetti tossici/avversi (dannosi).

Ø Effetto collaterale: qualsiasi effetto non

intenzionale di un medicamento che insorga a dosi

normalmente impiegate nell’uomo e che sia

correlato alle proprietà farmacologiche del

medicamento.

Ø Reazione avversa: risposta ad un farmaco che

sia nociva e non intenzionale e che avviene a dosi

che normalmente sono usate nell’uomo (cioè che

rientrano nel range terapeutico).

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La farmacologia è una disciplina in numerosi settori:

v Farmacologia generale

v Farmacologia speciale e clinica (compresi farmaci biotecnologici)

v Tossicologia à

v Farmacogenetica studia l’influenza genetica nella risposta ai farmaci

à

v Farmacoeconomia valuta il rapporto costi-benefici dei farmaci comunemente utilizzati

à

v Farmacoepidemiologia studia la variabilità degli effetti dei farmaci fra i diversi individui della stessa

popolazione o fra popolazioni diverse sia in termini di efficacia che di eventi avversi

à

v Farmacovigilanza branca della farmacologia che tiene sotto controllo la sicurezza di un farmaco

monitorando nella popolazione l’insorgenza di effetti collaterali o tossici dopo l’autorizzazione

all’immissione in commercio

v Farmaci epigenetici (attivatori o inibitori di enzimi epigenetici)

FARMACOLOGIA GENERALE

I farmaci a temperatura ambiente possono essere solidi, liquidi o gassosi. La maggior parte sono solidi o liquidi,

ma esistono quelli che, a temperatura ambiente, sono gassosi (anestetici volatili o nitroderivati: farmaci

antiipertensivi per l’angina).

DIMENSIONI DEI FARMACI

Le dimensioni dei farmaci sono le più variabili: ci sono farmaci molto piccoli, come lo ione Litio (PM=7 Da),

usato in psichiatria nei disturbi bipolari, in quanto stabilizzante dell’umore, ma ci sono anche farmaci molto più

grandi, come tPA (attivatore tissutale del plasminogeno, un fibrinolitico, che ha un PM=59.050 Da). La maggior

parte ha un PM compreso tra 100 e 1000 Da.

I farmaci più pesanti sono quelli di natura proteica e sono anche quelli che creano più problemi per la

somministrazione, distribuzione ed eliminazione.

ORIGINE DEI FARMACI

I farmaci possono essere di origine naturale, di sintesi o biotecnologici.

I farmaci naturali, a loro volta, possono essere di origine:

v Minerale (litio, bicarbonato)

v Vegetale (digitale, morfina)

v Animale (insulina, ormone della crescita): si usano molto poco poiché ad oggi si usa molto di più la

tecnica del DNA ricombinante.

v Biologici, cioè prodotti da microrganismi (penicillina)

I farmaci di sintesi possono essere analoghi di composti naturali (atropina), composti non presenti in natura

b-bloccanti);

(benzodiazepine, la chimica può essere utilizzata anche per purificare e/o modificare composti

naturali (penicilline: sono composti di semi-sintesi). I farmaci biotecnologici possono essere prodotti utilizzando

l’uso integrato della microbiologa, biochimica e ingegneria

genetica applicando la capacità di microrganismi, colture di

tessuti o loro parti a produrre proteine (insulina, interferone,

ecc…) identiche a quelle umane.

I farmaci biotecnologici sono più grandi e complessi di quelli

chimici: in figura si vede la grandezza degli anticorpi

monoclonali e dell’EPO.

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CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI

I farmaci si classificano in base:

v All’impiego terapeutico: antibatterici, antiipertensivi, analgesici, ecc…

v Al meccanismo o sito d’azione: inibitori enzimatici, diuretici, vasodilatatori

v Alla struttura chimica: barbiturici, steroidi, glicosidi

v All’origine

v Alla classificazione ATC (Anatomico-Terapeutico-Chimico) (vedi dopo)

Quando si studia la farmacologia speciale si studia secondo l’impiego terapeutico, secondo il meccanismo

d’azione ed in base alla struttura. Ad esempio, gli antiipertensivi agiscono in maniera diversa.

In base alla modalità d’azione i farmaci possono essere: curativi o eziologici, sintomatici, preventivi, sostitutivi e

diagnostici. Questo tipo di classificazione però non è molto utile.

I farmaci eziologici o curativi agiscono sulle cause della malattia; tra questi rientrano i chemioterapici e i farmaci

usati nella profilassi, dunque i vaccini o l’aspirina come prevenzione secondaria dell’infarto miocardico.

I farmaci sintomatici agiscono attenuando o eliminando i sintomi della malattia (febbre, dolore, ecc…). questi

farmaci, pur non essendo in grado di eliminare le cause della malattia migliorano la qualità della vita e, in alcuni

casi, aumentano la sopravvivenza.

Molto spesso però non è molto facile distinguere un farmaco curativo da uno sintomatico/preventivo:

v Un antipertensivo attenua o elimina i sintomi dell’ipertensione e allo stesso tempo previene le

complicanze cardiovascolari dovute alla malattia.

v L’insulina somministrata al paziente diabetico sostituisce l’ormone endogeno e riduce il rischio delle

complicanze vascolari del diabete. GLOSSARIO

Ø à

Principio attivo componente attivo del farmaco, responsabile dell’azione terapeutica (ES. l’acido

acetilsalicilico è il principio attivo dell’aspirina; altri sono pantoprazolo, ibuprofene, ecc…)

Ø à

Eccipiente componente inattivo del farmaco, privo di qualsiasi azione farmacologica (amido,

magnesio stearato, cellulosa, talco, acqua, ecc…); possono svolgere numerose funzioni (vedi dopo)

Ø à

Forma farmaceutica (preparazione contenente il farmaco) indica la formulazione con cui viene

presentato il farmaco (compresse, capsule, gocce, fiale iniettabili, ecc…)

Principio attivo + eccipiente = forma farmaceutica

Le funzioni principali degli eccipienti sono:

- dare peso e volume e rendere somministrabili delle quantità di principio attivo che sono molto piccole

- correggere sapori sgradevoli negli sciroppi pediatrici

- condizionare la velocità di assorbimento dl principio attivo:

• Formulazione gastroprotetta: è una formulazione, assunta per via orale, che nello stomaco non libera il

principio attivo, ma lo libera nell’intestino. Questo perché gli eccipienti usati si dissolvono ad un pH più

basico.

• Formulazione in ritardo: libera il principio attivo dopo certo tempo;

• Formulazione a rilascio protratta: libera il principio attivo per un certo tempo

DENOMINAZIONE DEI FARMACI

Ø Nome chimico: descrive la struttura chimica del farmaco; usato da farmacisti e ricercatori (es. acido 5,5-

fenietilbarbiturico)

Ø Nome generico (sostanze medicinali): deriva dal nome chimico, ma più breve (es. fenobarbital)

Ø Specialità medicinali (marchio registrato): nome che un’azienda sceglie per un determinato farmaco e

che lo distingue da ogni altra preparazione dello stesso farmaco prodotta da altri; disponibile in farmacia

con o senza prescrizione medica (es. luminale-bracco, gardeale-aventis, Comizial-Ogna)

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Dunque, uno stesso farmaco (principio attivo) può essere contenuto in più specialità medicinali che possono

essere identiche tra di loro o differire per dosaggio e/o formulazione.

ESEMPI

• Amoxicillina (principio attivo, penicillina semisintetica): Amoflux, Amox, Amosol, Velamox, Zimox (specialità

medicinali). L’equivalente si trova in farmacia con il nome amoxicillina + qualcosa.

• acido acetilsalicilico (principio attivo, FANS): ASA Ratio, Aspirina, Aspirinetta, Bufferin, Cardioaspirin, ecc…

Ø Farmaci da banco (OTC: over the counter): medicinali di automedicazione, si acquistano senza bisogno

di ricetta medica e non sono rimborsabili dal SSN.

Ø Farmaci equivalenti: medicinali a base di uno o più principi attivi, prodotti industrialmente, non protetti

da brevetto, identificati dalla denominazione comune interazionale del principio attivo, che siano

bioequivalenti rispetto ad una specialità medicinale già autorizzata con la stessa composizione quali-

quantitativa in principi attivi, la stessa forma farmaceutica e le stesse indicazioni terapeutiche.

La farmacologia generale studia 3 grandi blocchi:

à

1. Farmacocinetica descrive in termini qualitativi e quantitativi (farmacocinetica clinica) che cosa

succede al farmaco nei tempi successivi alla somministrazione, cioè come l’organismo assorbe,

distribuisce, metabolizza ed elimina il farmaco

à

2. Farmacodinamica descrive il meccanismo d’azione del farmaco e l’effetto del farmaco sul soggetto a

cui viene somministrato à

3. Farmacocinetica clinica è la farmacocinetica quantitativa

L’azione di un farmaco è caratterizzata da:

Ø Natura della risposta (farmacodinamica)

Ø L’intensità della risposta e la sua relazione con la dose (concentrazione: la dose, che è un peso, una volta

assorbita si trasforma in una concentrazione plasmatica) necessaria a produrla (farmacocinetica)

Che relazione c’è tra la dose che somministro e l’intensità della risposta?

Si possono somministrare farmaci con due grandi obiettivi: per via locale (topica) o sistemica. Quando

somministro il farmaco per via topica o locale vado a mettere il farmaco dove deve agire (collirio,

broncodilatatore, pomata sulla cute). Quando somministro un farmaco per via sistemica il farmaco, con il sangue,

raggiungerà il sito d’azione.

Il farmaco somministrato per via sistemica viene assorbito col circolo ematico, si distribuisce, andrà sia al sito

d’azione sia in altri tessuti finché non verrà eliminato. Quello che conta è quanto farmaco c’è nel sangue perché

questo condiziona tutte le altre concentrazioni nei vari compartimenti, compreso quanto farmaco ci sarà nel sito

d’azione; questo, a sua volta, condiziona l’intensità della risposta.

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Ø Dose: quantità di farmaco somministrata in un dato momento (500 mg di paracetamolo)

Ø Dosaggio: quantità di farmaco nell’unità di tempo (500 mg di paracetamolo, 3 volte al giorno)

IPOTESI FONDAMENTALE IN FARMACOLOGIA

L’effetto farmacologico (benefico o tossico) è direttamente correlato alla concentrazione plasmatica del

farmaco considerato. Più alta è la concentrazione di farmaco nel sangue e più intenso è l’effetto (più intensa sarà

la risposta). Nella figura si vedono delle curve di andamento della concentrazione plasmatica, in funzione del

tempo, di farmaci somministrato in un'unica somministrazione al tempo 0. Nel grafico sono rappresentate delle

curve che indicano un effetto tossico, terapeutico o inefficace. Quanto più la curva B sale sopra soglia

tanto più intenso sarà l’effetto, ma è

comunque fondamentale che la sua

concentrazione non superi la soglia oltre la

quale si ha un effetto tossico.

Anche se la concentrazione di farmaco è

compreso tra la soglia di tossicità e quella

terapeutica gli effetti avversi ci sono ma

sono accettabili.

Il range di concentrazioni plasmatiche che separa la soglia di efficacia dalla soglia di tossicità indesiderata si

chiama range (o finestra) terapeutico. Cos’è il range terapeutico? È l’intervallo di concentrazioni plasmatiche

che separa la soglia di efficacia da quella di tossicità; all’interno di questo intervallo si ha l’effetto del farmaco e

gli effetti avversi accettabili.

Ci sono farmaci che hanno range terapeutici molto ampi e farmaci che ce li hanno ristretti: se il farmaco ha un

grande range terapeutico vuol dire che posso permettermi oscillazioni di concentrazione plasmatica più ampie e

che è più maneggevole.

La curva del farmaco C è inefficace, il farmaco B ha un effetto terapeutico e il farmaco A ha un effetto tossico

indesiderato. Se l’andamento della curva fosse stato uguale il farmaco sarebbe stato lo stesso a diverse dosi e con

la stessa via di somministrazione. In questo quadro potrebbe trattarsi o di 3 farmaci diversi oppure 3 farmaci

uguali, a dosi uguali, somministrati a diverse vie di somministrazione.

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Quali potrebbero essere le 3 vie di somministrazione?

Partiamo dal presupposto che la via topica è esclusa perché il farmaco si trova nel plasma. La via endovenosa

anche è esclusa in quanto il grafico mostra il tempo in ore: se fosse stata per via EV il picco di concentrazione

plasmatica del farmaco sarebbe stato registrato in pochi minuti.

Potrebbe trattarsi di una somministrazione per:

A. via intramuscolare

B. via orale

C. via sottocutanea o rettale

L’ipotesi fondamentale della farmacologia è valida se i farmaci si muovono con una cinetica di primo ordine

(come fanno la maggior parte dei farmaci); negli altri casi l’ipotesi non è valida (es. farmaci con cinetica di ordine

0).

RIASSUNTO DELLA LEZIONE PRECEDENTE

C’è una relazione diretta tra dose e concentrazione plasmatica del farmaco (l’effetto è intenso).

Per ogni farmaco si può individuare una soglia degli effetti terapeutici e una soglia per quelli tossici: l’intervallo

tra la concentrazione plasmatica tra la soglia degli effetti terapeutici e quelli tossici si chiama finestra (o range)

terapeutica. Se il farmaco ha un’ampia finestra terapeutica significa che si può utilizzare in modo sicuro perché

c’è una grande distanza tra le dosi efficaci e quelle tossiche non accettabili; se il farmaco ha un range terapeutico

ristretto significa che è poco maneggevole: una piccola variabile nella farmacocinetica può far sì che la

concentrazione plasmatica salga al di sopra della soglia tossica.

L’indice terapeutico è un valore ottenuto nella popolazione che dà indicazioni sulla maneggevolezza del farmaco.

Una somministrazione ottimale (massimo effetto terapeutico, minimo effetto tossico) implica che, una volta

somministrato, il farmaco abbia una concentrazione plasmatica compresa nel range terapeutico: se è sotto la soglia

terapeutica non ha effetto, mentre se è sopra la soglia tossica dà effetti avversi.

Ø Reazione avversa: risposta ad un farmaco che sia nociva e non intenzionale e che avviene a dosi che

à

normalmente sono usate nell’uomo (cioè che rientrano nel range terapeutico anche se presenti il

rapporto rischio/beneficio è comunque accettabile).

Possono essere di:

à

- tipo A dipendenti dall’azione del farmaco e dosi-dipendenti (es. nel farmaco vasodilatatore si può

avere ipotensione con tachicardia riflessa)

à

- tipo B indipendenti dall’azione del farmaco e dose-indipendenti (es. reazioni su base immunitaria)

Il 5% di tutti gli accessi in ospedale sono dovuti a reazioni avverse e il 5% dei pazienti già ricoverati in ospedale

hanno ADR che sono al 5° posto tra le cause di morto in ospedale. Le ADR negli USA sono al 4° posto come

cause di morte in generale.

Il fattore più rilevante per la comparsa di ADR c’è l’uso inappropriato del farmaco: dose troppo alta, via di

somministrazione sbagliata, anamnesi farmacologica, ecc…

Altrettanto importanti sono le variabili nella risposta:

- inefficacia terapeutica (il farmaco può non funzionare)

- effetti avversi inattesi

Quando si decide di somministrare un farmaco si deve essere sicuri che il paziente abbia veramente bisogno di un

farmaco e di quel farmaco: si deve valutare il rapporto risc