Prove di stabiltà

Stabilità e conservazione

Introduzione

Le caratteristiche di una preparazione farmaceutica possono variare nel tempo a causa del contatto tra i diversi ingredienti (incompatibilità), con il contenitore, o per effetti di agenti esterni.

Si definisce come stabilità del preparato il tempo che intercorre tra la data di fabbricazione ed il momento in cui la sua stabilità sia ridotta del 10%. A tal proposito si dispone una data limite universale di validità di massimo 5 anni da quella di fabbricazione. La stabilità conduce al concetto di validità del prodotto che può essere definito come l’intervallo di tempo durante il quale un prodotto mantiene, entro limiti definiti e fino alla sua data di scadenza, le proprietà e caratteristiche (natura chimica, potenza, qualità e grado di purezza) che esso possiede al momento della produzione.

La stabilità può essere chimica, fisica, microbiologica, terapeutica (l’indice terapeutico non viene modificato) e tossicologica (non si ha aumento di tossicità).

Cinetica

È importante analizzare la velocità con cui procedono le reazioni di decomposizione a carico dei vari componenti. Con il termine di velocità di reazione si intende la velocità con cui i reagenti si trasformano nei prodotti.

L’ordine di una reazione indica l’esponente al quale è elevata la concentrazione del reagente nell’equazione cinetica, ovvero indica la dipendenza o meno della reazione stessa dalla concentrazione di uno o più reagenti. Di solito le reazioni di degradazione sono di primo ordine. L’ordine di una reazione viene di solito misurato dalla: diminuzione della concentrazione di F nel tempo o dalla velocità di formazione di uno dei suoi prodotti di degradazione.

Reazioni di ordine zero

La velocità di una reazione di ordine zero è pari a una costante. Posto:

• A: quantità del reagente al tempo 0
• x: quantità del reagente decomposta al tempo t
• (a-x): quantità di farmaco non degradato

Perciò la velocità può essere scritta come costante k. Quest’equazione rappresenta la velocità di degradazione di A in funzione del tempo. Se vogliamo sapere la quantità di farmaco degradata nel tempo si ha:

Integrando abbiamo:

La quantità di farmaco non degradato sarà invece data da:

Variazione della quantità di reagente in funzione del tempo in una reazione di ordine zero. Il grafico si riferisce alla degradazione idrolitica di una sospensione di acido acetilsalicilico a 34°C. La pendenza della retta è pari a "-k".

Il tempo di dimezzamento (tempo affinché a = a/2) si calcola come:

Il tempo di dimezzamento è direttamente proporzionale alla concentrazione iniziale dei reagenti ed inversamente proporzionale alla costante di velocità K.

Reazione di primo ordine

Partendo dall’equazione:

Passando ai logaritmi si ottiene:

Questa rappresenta l’equazione di una retta avente pendenza "-k/2,303" ed intercetta sull’asse delle y pari a log-a. Con opportuni calcoli si arriva a:

Reazione di pseudo-primo-ordine

Se la concentrazione di uno dei componenti è in largo eccesso, la sua concentrazione sarà virtualmente costante durante il corso della reazione e la velocità della reazione seguirà una cinetica di primo ordine (es: idrolisi, dove l’acqua è in grande eccesso).

Fattori che condizionano la velocità di degradazione

La velocità di una reazione è influenzata dalla temperatura secondo l’equazione di Arrhenius che mette in relazione la temperatura con la costante di velocità di una reazione:

Esprimendo quest’equazione in forma logaritmica si ha:

Riportando logK in funzione della temperatura si ottiene una retta.

Degradazione chimica

Ciascun principio attivo mantiene la sua integrità chimica e la sua potenza entro limiti definiti. La degradazione chimica può avvenire mediante reazioni di idrolisi, ossidazione, isomerizzazione/racemizzazione, degradazione fotochimica e polimerizzazione.

Reazioni di idrolisi

Sono reazioni che intercorrono tra una determinata sostanza e l’acqua. Poiché le reazioni di idrolisi avvengono in sistemi acquosi, avvengono soprattutto a carico di sospensioni, emulsioni e soluzioni. Distinguiamo:

• L’idrolisi ionica: reazioni tra l’acqua e composti di natura salina derivanti da acidi e/o basi deboli. Queste reazioni danno origine a soluzioni acquose acide o basiche.
• L’idrolisi molecolare: reazione irreversibile e cineticamente lenta.