Patologia integrata IV

IMMUNOLOGIA

MALATTIE AUTOIMMUNI

Una cara'eristica fondamentale del sistema immunitario è la capacità di distinguere ciò che

appartiene all’organismo, cioè il self, da ciò che è estraneo, il non self. In condizioni

fisiologiche questa distinzione si traduce in tolleranza immunologica: non si sviluppa una

risposta contro gli autoantigeni, perché esistono meccanismi che impediscono l’a'ivazione

di linfociti potenzialmente autorea'ivi. Quando uno o più di questi meccanismi falliscono,

può comparire autoimmunità.

Con il termine autoimmunità si intende, in senso stre'o, la presenza di autoanticorpi o di

linfociti T capaci di riconoscere e reagire contro autoantigeni. Questo però non implica

automaticamente danno d’organo: una certa autorea'ività può essere osservata anche in

individui sani, senza che si sviluppi alcuna manifestazione clinica. L’espressione

dell’autoimmunità può essere transitoria e autolimitante, per esempio durante o dopo

infezioni, oppure può persistere nel tempo. In alcune situazioni l’evento che innesca la

risposta, come un’infezione o un danno tissutale da trauma o infarto, può portare a una

reazione contro il self che non necessariamente diventa patologica; inoltre, quando sono già

presenti lesioni, non è sempre semplice capire se l’autoimmunità sia la causa del danno o

una conseguenza secondaria del processo in a'o.

Per comprendere perché si instaura una risposta contro il self è utile richiamare alcuni

passaggi chiave dell’immunologia. L’a'ivazione dei linfociti T dipende dalla presentazione

dell’antigene da parte di cellule presentanti l’antigene. L’antigene viene internalizzato,

degradato in frammenti peptidici, legato alle molecole di MHC e poi esposto in membrana

come complesso MHC-peptide. A questo punto un linfocita T con TCR specifico può

riconoscere il complesso e ricevere il primo segnale di a'ivazione. Questo segnale, da solo,

non è sufficiente: serve un secondo segnale, il cosidde'o co-stimolo, mediato in modo

classico dal legame tra CD28 sul linfocita T e le molecole B7-1/B7-2 sulla cellula presentante.

Solo quando questi segnali si integrano si a'ivano le cascate intracellulari che portano a

produzione di citochine, proliferazione e differenziazione. Se invece il TCR riconosce un

antigene in assenza di un adeguato contesto co-stimolatorio, il linfocita può andare incontro

a ina'ivazione funzionale o morte: questo è un cardine della tolleranza, particolarmente

rilevante anche nella selezione timica. In parallelo, è importante ricordare che le cellule T

helper riconoscono peptidi presentati da MHC di classe II, espresso dalle cellule presentanti

l’antigene, mentre le cellule T citotossiche riconoscono peptidi su MHC di classe I, presente

su tu'e le cellule nucleate.

L’autoimmunità emerge quando cloni linfocitari autorea'ivi riescono ad a'ivarsi per errore

contro antigeni propri. Questo avviene più facilmente quando esiste una predisposizione

genetica, perché alcune varianti HLA possono presentare in modo più efficiente determinati

autoantigeni, aumentando la probabilità che vengano riconosciuti come bersagli. Tu'avia,

la genetica da sola raramente basta: il contesto ambientale, sopra'u'o l’infiammazione,

fornisce citochine e segnali co-stimolatori che rendono più probabile l’a'ivazione di cloni

autorea'ivi. In pratica, predisposizione genetica e fa'ori ambientali cooperano nel rendere

clinicamente evidente la risposta autoimmune.

Le condizioni autoimmuni nel loro insieme rappresentano una quota importante delle

patologie umane e possono manifestarsi come

- risposta contro un singolo distre'o

- in modo sistemico.

Alcuni esempi aiutano a capire l’ampiezza dello spe'ro:

- nel lupus eritematoso sistemico la risposta è dire'a contro componenti nucleari, con

autoanticorpi antinucleo e anti-DNA;

- nella sindrome da anticorpi antifosfolipidi gli autoanticorpi contro componenti

fosfolipidici o complessi correlati si associano a un rischio trombotico e, in alcuni

contesti, anche a manifestazioni emorragiche;

- nelle conne'iviti sistemiche il bersaglio è spesso il conne'ivo e i distre'i ricchi di

stru'ure extracellulari;

- in patologie come polimiosite e dermatomiosite l’aggressione immunitaria coinvolge

il muscolo;

- esistono poi condizioni organo-specifiche, come le tiroiditi autoimmuni, o quelle a

carico del sistema nervoso centrale, come la sclerosi multipla.

Dal punto di vista patogenetico, oggi si ritiene che la mancata rea'ività sele'iva verso il self

sia mantenuta da tre pilastri principali.

- Il primo è il sequestro di alcuni autoantigeni in sedi normalmente inaccessibili al

sistema immunitario;

- il secondo è l’incapacità specifica di rispondere, cioè la tolleranza o anergia di cellule

T e B autorea'ive;

- il terzo è la presenza di meccanismi regolatori capaci di limitare la rea'ività

potenziale.

L’alterazione di uno o più di questi livelli può predisporre allo sviluppo di autoimmunità

clinicamente significativa.

Accanto a questi principi generali, esistono modalità con cui eventi esterni possono favorire

risposte anomale contro il self.

- Un ruolo classico è quello degli agenti infe'ivi:

alcuni prodo'i microbici possono agire come superantigeni e a'ivare in modo

o massivo linfociti T e B indipendentemente dalla loro specificità, aumentando

la probabilità che vengano coinvolti cloni autorea'ivi.

Un altro meccanismo è il mimetismo molecolare, in cui antigeni microbici

o somigliano a molecole self e la risposta contro il patogeno “cross-reagisce” con

componenti dell’organismo; un esempio storico è la febbre reumatica, in cui

anticorpi dire'i contro componenti dello streptococco possono reagire con

stru'ure cardiache e della matrice.

- Anche modificazioni delle proteine self possono renderle immunogeniche:

infiammazione, farmaci o processi di senescenza possono creare neoantigeni o

determinare conformazioni alterate che il sistema immunitario non riconosce più

come proprie.

- Un’altra possibilità è il danno di sedi immunologicamente privilegiate: in questi

distre'i, per rido'o drenaggio linfatico, presenza di citochine immunosoppressive

locali e meccanismi che eliminano cellule T a'ivate, il sistema immunitario resta in

una sorta di ignoranza immunologica; se però la barriera si rompe, antigeni prima

nascosti possono diventare bersaglio.

- Infine, anche cambiamenti nel modo in cui l’antigene viene presentato possono

ampliare progressivamente la risposta: nella propagazione dell’epitopo, durante un

processo infiammatorio vengono esposti e riconosciuti epitopi prima “criptici”,

estendendo la rea'ività a componenti che in precedenza non a'ivavano il sistema

immune.

Nel sospe'o di condizioni autoimmuni sistemiche, un passaggio pratico importante è

l’inquadramento sierologico. Spesso si parte dagli ANA e, quando risultano positivi, si

approfondisce con il profilo ENA, che include autoanticorpi più associati a specifiche

diagnosi. Quando il quadro clinico e immunologico non consente una definizione ne'a, si

utilizza talvolta una definizione più ampia, come conne'ivite indifferenziata o conne'ivite

mista, a so'olineare che molte di queste condizioni sono classificative e richiedono

integrazione tra clinica, laboratoristica e follow-up nel tempo.

Lupus eritematoso sistemico

Il lupus eritematoso sistemico è una condizione infiammatoria cronica a eziologia

multifa'oriale, sostenuta da un meccanismo autoimmune. Il tra'o distintivo è la

produzione di numerosi autoanticorpi, sopra'u'o dire'i contro costituenti del nucleo e

contro il DNA. Quando questi autoanticorpi sono presenti in quantità elevate tendono a

formare immunocomplessi che circolano e si depositano in sedi “filtro” o particolarmente

sensibili, come il rene, le sierose, la cute e le articolazioni, contribuendo alle manifestazioni

cliniche tipiche.

Il termine “lupus” deriva dal latino e richiama l’aspe'o delle lesioni cutanee cicatriziali

osservate storicamente nei pazienti non tra'ati. Oggi l’evoluzione verso quadri così avanzati

è molto meno frequente, anche perché le manifestazioni cutanee iniziali vengono spesso

tra'ate precocemente con terapie antinfiammatorie locali. Dal punto di vista clinico, la

condizione può coinvolgere numerosi organi e apparati, ma interessano in modo particolare

le articolazioni, i glomeruli renali e le sierose.

Epidemiologia

Epidemiologicamente il picco d’incidenza si colloca tra i 15 e i 40 anni e la condizione

colpisce sopra'u'o il sesso femminile, con un rapporto donna:uomo molto elevato, intorno

a 9:1, verosimilmente per un ruolo facilitante degli estrogeni sull’a'ivazione immunitaria e

un effe'o più inibitorio degli ormoni androgeni. Nelle forme a esordio pediatrico e nei

sogge'i oltre i 65 anni questo squilibrio di genere si a'enua. L’incidenza è relativamente

bassa, mentre la prevalenza è più alta perché la sopravvivenza è migliorata grazie ai

tra'amenti disponibili. È frequente osservare familiarità: la condizione ricorre più spesso

nei parenti di primo grado e la concordanza aumenta nei gemelli monozigoti; inoltre, nelle

famiglie può esserci aggregazione anche con altre patologie autoimmuni, sia sistemiche sia

organo-specifiche, come le tiroiditi autoimmuni.

Eziopatogenesi

Sul piano eziopatogenetico convergono fa'ori genetici, ormonali e ambientali.

Tra i fa'ori genetici è nota l’associazione con alcuni aplotipi HLA, come DR2 e DR3, che

aiutano a spiegare familiarità, concordanza nei gemelli e differenze di prevalenza tra gruppi

etnici.

I fa'ori ormonali giustificano la maggiore frequenza nelle donne in età fertile. In generale,

infa'i, gli estrogeni tendono a promuovere l’a'ivazione della risposta immunitaria, mentre

il testosterone ha un effe'o inibitorio.

I fa'ori ambientali includono:

- infezioni virali è stata osservata un’alta frequenza di infezione da EBV nei pazienti,

à

ipotizzando un possibile ruolo di “trigger”.

- stress,

- condizioni di immunodepressione

- l’esposizione solare i raggi ultraviole'i possono infa'i danneggiare le cellule

à

cutanee, favorendo la liberazione di materiale nucleare che diventa bersaglio

immunologico; per questo molte manifestazioni cutanee compaiono o peggiorano

nelle aree fotoesposte dopo il sole.

Dal punto di vista immunologico, alla base si riconoscono

- una disfunzione dei linfociti T,

- un’a'ivazione anomala dei linfociti B

- un’alterata produzione di citochine.

Il danno può derivare

- dire'amente dagli autoanticorpi circolanti, come quando si sviluppa un’anemia

emolitica,

- dalla deposizione di immunocomplessi o dalla loro produzione in sede, come

avviene nella nefrite lupica.

- un’ulteriore via di danno è legata ad autoanticorpi con effe'i funzionali, come quelli

antifosfolipidi, che modificano l’equilibrio trombotico-emorragico.

Quadro clinico

Clinicamente il quadro è estremamente eterogeneo e la gravità varia molto da paziente a

paziente, con un decorso spesso cara'erizzato da fasi di a'ività alternate a remissioni.

All’esordio possono predominare sintomi generali come astenia, calo ponderale e febbre;

proprio perché aspecifici, possono essere a'ribuiti ad altre cause e determinare ritardi

diagnostici.

Le manifestazioni mucocutanee sono tra le più frequenti e possono comparire in qualsiasi

fase. Tra le forme considerate più cara'eristiche rientrano

- il lupus cutaneo acuto, con il classico rash malare “a farfalla”, eritematoso ed

edematoso sulle guance e sul dorso del naso, spesso scatenato dalla luce solare,

oppure un eritema morbilliforme diffuso.

- nel lupus cutaneo subacuto, invece, le lesioni tendono a localizzarsi in aree

fotoesposte e possono assumere un aspe'o anulare policiclico o papulo-squamoso

tipo psoriasiforme e in genere non lasciano cicatrici, anche se possono alterare la

pigmentazione.

- nel lupus cutaneo cronico, la forma più comune è il lupus discoide, con placche

eritematose ben delimitate tipiche di cuoio capelluto, volto, collo e regione

retroauricolare; quando restano nel distre'o testa-collo si parla di forma localizzata,

mentre l’estensione oltre queste aree definisce una forma generalizzata.

Accanto alle lesioni cutanee tipiche, possono comparire manifestazioni meno specifiche

come:

- alopecia, di cui si distinguono diverse forme:

cicatriziale quando sono presenti lesioni discoidi sul cuoio capelluto,

o non cicatriziale e reversibile nelle fasi di riacutizzazione,

o il cosidde'o “lupus hair” con capelli so'ili e indeboliti.

o non sono rare lesioni mucose, spesso non dolenti, nel cavo orale, nel naso o a

o livello genitale.

- segni di vasculite cutanea, talora con ulcere

- un livedo reticularis a reticolo violaceo sopra'u'o agli arti.

Il coinvolgimento muscoloscheletrico è molto comune.

- A livello articolare, l’artrite lupica tipica è simmetrica, non erosiva e interessa

sopra'u'o le piccole articolazioni senza determinare deformità come nelle artriti

erosive classiche. Esistono però varianti:

l’artropatia di Jaccoud è legata a lassità di capsule, tendini e legamenti con

o instabilità, sublussazioni anche reversibili e, con la fibrosi delle stru'ure di

sostegno, possibili deformità permanenti;

il quadro definito “Ruphus” descrive una poliartrite simmetrica con erosioni,

o legata a sinovite e sfregamento delle stru'ure infiammate sulla corticale ossea.

- A livello muscolare sono frequenti mialgie, spesso parallele alle riacutizzazioni e ai

sintomi generali, e una quota rilevante di pazienti presenta fibromialgia, con impa'o

importante sulla qualità di vita.

- A livello osseo può comparire osteonecrosi, tipicamente alla testa del femore,

dell’omero o a carico di ossa carpali e metacarpali.

Per quanto riguarda le manifestazioni renali, il rene è coinvolto in circa metà dei pazienti e

la nefrite lupica rappresenta uno degli aspe'i più rilevanti per prognosi e gestione. La

gravità dipende dal tipo di lesione glomerulare, che viene classificata in diverse classi sulla

base dei reperti bioptici.

- Nelle forme minime i glomeruli appaiono normali al microscopio o'ico e i depositi

immuni mesangiali si evidenziano solo con tecniche più sensibili, spesso senza segni

clinici né alterazioni laboratoristiche.

- La forma mesangiale dà alterazioni mesangiali evidenti e si associa in genere a lieve

proteinuria e modifiche modeste del sedimento.

- La forma proliferativa focale è cara'erizzata da proteinuria non nefrosica e

alterazioni del sedimento

- Nella forma proliferativa diffusa possono comparire proteinuria nefrosica, ematuria

e insufficienza renale; una quota di pazienti evolve verso insufficienza renale cronica

e, in una parte di questi, verso uremia terminale.

- La forma membranosa si associa spesso a sindrome nefrosica e può progredire verso

insufficienza renale cronica.

- La glomerulosclerosi avanzata rappresenta lo stadio più irreversibile, con

insufficienza renale terminale.

Il sistema nervoso può essere interessato con un quadro definito lupus neuropsichiatrico,

estremamente variabile, che comprende

- manifestazioni neurologiche come convulsioni, cefalea o eventi cerebrovascolari

- manifestazioni psichiatriche come psicosi, depressione e disturbi dell’affe'ività.

Questi sintomi possono presentarsi in qualsiasi momento della storia clinica, spesso anche

precocemente, e possono coinvolgere sia il sistema nervoso centrale sia, meno

frequentemente, il periferico. L’inquadramento è complesso perché non esiste un singolo

esame “gold standard”; la risonanza magnetica viene spesso utilizzata per identificare

lesioni focali, valutare atrofia cerebrale e seguire nel tempo l’andamento.

Sul piano cardiovascolare la pericardite è una delle manifestazioni più comuni, spesso con

versamento modesto. A livello valvolare può comparire l’endocardite verrucosa di Libman-

Sacks, tipicamente su mitrale e aorta, che aumenta anche il rischio di endocardite infe'iva.

Un aspe'o molto importante è l’aterosclerosi accelerata: nelle donne con questa condizione

il rischio cardiovascolare risulta molto aumentato rispe'o alla popolazione generale, con

perdita della protezione tipicamente a'ribuita agli estrogeni.

Le manifestazioni ematologiche sono frequenti e possono coinvolgere tu'e le linee cellulari

del sangue.

- L’anemia è comune e può essere emolitica oppure non emolitica, in relazione anche

al contesto infiammatorio cronico.

- La leucopenia è anch’essa frequente, talora legata alla condizione stessa e talora ai

tra'amenti immunosoppressivi; la linfopenia è più comune della neutropenia.

- La piastrinopenia può essere lieve o severa, acuta o cronica.

L’apparato respiratorio è spesso interessato, sopra'u'o con pleurite e versamento

generalmente bilaterale e di entità modesta. Possono comparire anche polmonite lupica

acuta, dopo esclusione di cause infe'ive, e manifestazioni vascolari come embolia<