Patologia generale e immunologia

Patologia e immunologia

La patologia studia le malattie e i processi patologici. Lo scopo di questa disciplina è cercare di capire cosa porta ad una malattia, ovvero il percorso dal contatto che scatena la patologia allo scatenamento vero e proprio. Si tende a confondere la manifestazione clinica con la malattia, ad esempio la febbre che non è una malattia ma, è la manifestazione clinica, che può avere diverse cause. La febbre è trattabile tramite antipiretici, che abbassano la febbre ma non curano la patologia.

Ci sono 4 aspetti chiave di un processo patologico:

• Eziologia: causa della malattia. Un processo patologico può essere dovuto da fattori genetici o fattori ambientali. Le patologie sono spesso su base multifattoriale, infatti è difficile si basino solo su uno dei due fattori, ma è anche vero che possono avere una prevalente base genetica o ambientale. A seconda che la causa sia genetica, intrinseca, ovvero che dipenda dal soggetto, o dipenda dall’esposizione al fattore ambientale, estrinseco, si parla di malattia ereditaria oppure di malattia su base ambientale, queste ultime comunque dipenderanno dalla predisposizione dell’individuo a sviluppare una malattia. Ad esempio, l’allergia è un processo patologico su base ambientale ma il fatto che non tutti gli individui sviluppano fenomeni allergici al polline determina un processo patologico non esclusivamente ambientale ma influenzato anche dalla componente genetica.
• Patogenesi: la sequenza di eventi cellulari, biochimici, molecolari che avverranno all’interno dell’organismo in seguito al contatto con l’agente eziologico. Alcune volte è nota la causa eziologica ma non lo sono i percorsi patologici responsabili della manifestazione clinica della patologia, così è stato per le malattie da accumulo lisosomiale, sono passati circa 90 anni dalla comprensione della causa eziologica e lo sviluppo di terapie.
• Cambiamenti morfologici: l’allergene all’interno del nostro organismo farà avvenire modificazioni cellulari, biochimiche e molecolari che portano allo sviluppo della malattia; queste modificazioni portano a cambiamenti morfologici, funzionali e strutturali all’interno di cellule o tessuti. Le modificazioni possono essere specifiche di un particolare agente eziologico o malattia oppure essere comuni a più eventi o situazioni, ad esempio la vaso dilatazione è un cambiamento strutturale che può essere dato da cause differenti come: un evento allergico perché causa il rilascio di istamina oppure anche in situazioni in cui si è sottoposti a forti stress termici.
• Manifestazioni cliniche: come si presenta la malattia ai nostri occhi. Il contatto con l’agente eziologico, i cambiamenti molecolari e biochimici, le alterazioni strutturali porteranno alla fine del percorso patologico allo sviluppo delle manifestazioni cliniche, che talvolta possono essere sincrone con l’esposizione all’agente eziologico ma non sempre. Le patologie più complicate da gestire sono quelle con manifestazioni tardive, poiché questo significa che le modificazioni sono progredite e quindi più difficili da risolvere. Per manifestazioni cliniche intendiamo i sintomi e i segni della patologia, questi segni possono essere specifici o comuni a più eventi patologici e quindi portare alla cosiddetta diagnosi differenziale che cerca di capire le cause.

Le malattie genetiche sono principalmente su base genetica, ma l’esordio della patologia può dipendere da fattori ambientali. Le manifestazioni cliniche come la psoriasi si accentuano in situazioni di forte stress rispetto a situazioni di tranquillità. L’ulcera è un processo patologico influenzato sia dalla componente genetica che ambientale; come, il tipo di dieta, lo stile di vita, i tipi di farmaci che si assumono. Le malattie virali sono principalmente su base ambientale ma la gravità di come ci ammaliamo dipende dalla situazione intrinseca, sistema immunitario. Le malattie neurodegenerative, sclerosi multipla, sclerosi laterale anatrofica, sono soprattutto su base genetica ma l’esordio dipende da alcuni fenomeni ambientali.

L’agente eziologico dell’allergia è l’esposizione ad un allergene, cioè la causa che fa partire il fenomeno patologico.

Esempio di 3 manifestazione cutanee simili: eritema, dermatite da contatto collosa ed eruzione cutanea causate da agenti eziologici differenti: in ordine a partire da sinistra si ha una reazione orticarioide dovuta al contatto con l’ortica, ipersensibilità di tipo 1, reazione da edera velenosa, ipersensibilità di tipo 4, morso di ragno.

Altre manifestazioni cliniche di un evento allergico possono essere asma, febbre da fieno, shock anafilattico.

Le cellule normalmente si trovano in condizione di omeostasi e quotidianamente sono colpite da stimoli che tendono a perturbare questo equilibrio, per questo le cellule hanno dei meccanismi che permetteranno di adattarsi o meno agli stimoli. Vedremo come la cellula è in grado di adattarsi a situazioni di stress o come non si adatta, e scaturire in danno reversibile o irreversibile, portando a necrosi o apoptosi.

Terminologia

Il bastone di Asclepio con un singolo serpente pare sia dovuto al dracunculus medinensis, parassita che tende ad entrare nella carne macerata nelle gambe e che veniva tolto dai medici arrotolandolo su un bastone.

Il bastone di Hermes è caratterizzato da 2 serpenti che si avvolgono ad indicare la dose curativa e la dose tossica.

Adattamenti cellulari

Le cellule sono in una situazione di omeostasi e dovranno andare incontro a degli adattamenti per fare in modo che gli stimoli a cui le cellule sono sottoposte vengano compensati per rimanere in una condizione di funzionalità. L’obiettivo della cellula è quello di preservare la funzionalità del gruppo di cellule, del tessuto, dell’organo e dell’organismo; fino ad arrivare al suicidio, apoptosi, nel caso non siano capaci.

La cellula in omeostasi può subire uno stimolo dannoso, freccia gialla, quindi un cambiamento a cui risponde tramite l’adattamento e proseguire verso una situazione di danno se lo stimolo non cessa oppure tornare ad una situazione di normalità, frecce verdi.

Ipertrofia

Indica l’aumento delle dimensioni delle cellule, che sono state esposte all’evento lesivo/dannoso. Si tratta di un adattamento cellulare nel quale non abbiamo nuove cellule, ma sono le stesse che sono state esposte allo stimolo, che aumentano di dimensioni. Si hanno le stesse cellule ma più grandi e quindi si ha la sintesi di componenti intracellulari aggiuntivi.

Gli stimoli che possono portare a ipertrofia sono stiramenti meccanici, aumenta il carico di lavoro, e quindi producono più componenti intracellulari, stimolazioni ormonali e fattori di crescita. La presenza di almeno uno di queste situazioni causa ipertrofia.

Ad esempio, durante il parto, a livello uterino, abbiamo sia stimolazioni meccaniche che ormonali. Questi stimoli portano a modificazioni intracellulari che indurranno la trascrizione di geni, che ad esempio porteranno alla aumentata sintesi di determinate proteine, in più aumentano anche le componenti intracellulari, poi alcune proteine possono subire uno shift/cambiamento, ad esempio la miosina nell’ipertrofia cardiaca, e viene indotta anche la produzione di fattori di crescita, che mantengono la situazione ipertrofica. Se lo stimolo cessa la cellula smette di sintetizzare nuove proteine, quindi l’ipertrofia tornerà in una situazione di normalità, se lo stimolo non cessa si va in patologia perché la cellula non è più in grado di adattarsi.

Ipertrofia fisiologica

Esempi tipici di un evento ipertrofico: aumento delle richieste funzionali o stimoli ormonali.

Ad esempio, nell’allenamento le cellule muscolari aumentano il loro volume, non il numero. L’utero in gravidanza aumenta di dimensioni.

Ipertrofia patologica

1. Ipertrofia cardiaca patologica: si intende l’ingrossamento del cuore. Il cuore di un atleta è ipertrofico perché sottoposto ad allenamento, ma siamo in situazioni fisiologiche. Se un cuore ipertrofico viene esposto a eventi come ipertensione cronica, aumentano le resistenze periferiche e il cuore fa fatica a pompare, lesione cardiaca o valvulopatie, il soggetto può andare più facilmente incontro alla manifestazione di una patologia.

Nelle situazioni di ipertrofia le cellule sono vitali.

Nell’immagine si può osservare la sezione di un cuore: sano, in alto, affetto da ipertrofia, a sinistra, con situazione infartuale, a destra. Si riesce a capire se le cellule sono vitali colorandole con fenilcloruro di tetrazolo, che si converte in una sostanza di colore rossastro se in presenza di cellule vitali. Si può notare che la colorazione del cuore ipertrofico è uguale a quella del cuore sano mentre la sezione di un cuore con la zona infartuale contiene cellule morte, zona bianca/gialla. Tramite un vetrino istologico si nota che le fibre muscolari di un miocardio ipertrofico sono molto più grandi rispetto a quelle di un cuore sano.

Nell’ipertrofia possiamo avere sia l’aumento di proteine che il cambiamento di funzionalità o di tipologia di proteine. Esempio di cambiamento di funzionalità nell’ipertrofia cardiaca è la miosina, proteina contrattile, la cui isoforma prevalente nel neonato è la β-miosina mentre nel cuore dell’adulto si trova l’α-miosina. La β-miosina è molto più elastica, contrattile e più performante sotto sforzo ma tende a consumare più ATP e si degrada più velocemente. La brachicardia e la tachicardia devono sempre essere rapportate al sesso e all’età: un soggetto anziano con 120-130 pulsazioni è tachicardico mentre un bambino con 110-115 pulsazioni è normale.

Nell’ipertrofia cardiaca si torna ad una situazione in cui l’isoforma dominante è la β-miosina, perché aumenta lo stress e la richiesta; quindi, il cuore oltre ad aumentare di dimensioni produce anche più proteine contrattili e shifta il tipo di proteina contrattile verso la proteina più idonea a quel tipo di stress, ovvero la β-miosina, ma consumando più ATP il cuore si affatica più velocemente.

Il Peptide Natriuretico Atriale, PNA, o ANP se si parte dall’inglese, interviene in quei casi in cui la pressione sanguigna è troppo alta aumentando l’escrezione di sodio e acqua e diminuendo il riassorbimento di sodio. Nell’ipertrofia cardiaca il cuore si trova sottoposto a uno sforzo maggiore, per cui la produzione di ANP aumenta poiché l’aumentata escrezione di acqua e sodio, insieme al diminuito riassorbimento di sodio, comporta un tentativo di diminuire le resistenze periferiche. In questo modo il nostro organismo cerca di alleggerire il carico di lavoro del cuore, il quale dovrebbe pompare con più facilità il sangue.

Normalmente, l’ANP è prodotto solo dalle cellule atriali, ma nell’ipertrofia cardiaca si ha che un suo aumento nella produzione è dovuto alle cellule miocardiche ventricolari, che iniziano a loro volta a produrlo.

La comprensione della patogenesi dell’ipertrofia cardiaca ha portato allo sviluppo di trattamenti farmacologici; infatti, non sempre è possibile intervenire sulla causa eziologica, ad esempio in caso di ipertensione congenita. In questi casi, non riuscendo a bloccare lo stimolo a monte, si utilizzano dei farmaci che vadano a bloccare la trascrizione dei geni in risposta alla stimolazione. I farmaci bloccano dei fattori di trascrizione, diminuendo la produzione di proteine in sovrannumero che causano la risposta. Ciò che ha portato allo sviluppo di questi farmaci non è stato tanto l’individuare l’eziologia o la manifestazione clinica, ma il processo patologico tra le due. Quando si è capito che questi stimoli dannosi causano un’aumentata trascrizione di geni codificanti per proteine contrattili o che portavano allo shift da α-miosine a β-miosine, allora si è potuti giungere alla conclusione che, nell’impossibilità di eliminare la causa eziologica, il modo migliore di far fronte a questa condizione fosse quello di usare farmaci che bloccassero la trascrizione di questi geni.

Un altro esempio di ipertrofia patologica, in questo caso su base ormonale, è l’ipertrofia patologica prostatica, definita ipertrofia patologica benigna per distinguerla dalle situazioni neoplastiche. In seguito al cambiamento ormonale tipico dell’avanzamento dell’età, la prostata aumenta di dimensioni. Tale ingrossamento può comprimere uretra e vescica, compromettendo le funzioni urinarie: infatti, in situazioni fisiologiche lo stimolo della minzione è dato da un eccessivo riempimento della vescica, che provoca uno stiramento delle pareti. In questa situazione patologica, la minzione è stimolata non più dall’accumulo di urina, bensì dalla pressione che esercita la prostata in ipertrofia sulla vescica, che ha due effetti:

• Effetto sterico: il volume della vescica diminuisce.
• Stiramento meccanico: la vescica sente uno stimolo di minzione anche quando in realtà non è piena.

Questi due effetti si traducono in una difficoltà nell’urinare. Questo tipo di ipertrofia patologica tipicamente maschile è su base ormonale.

Non esistono patologie esclusivamente maschili o femminili, a meno che non sia una patologia legata all’anatomia degli individui. Ad esempio, il carcinoma della cervice uterina si può presentare esclusivamente in individui femminili; il carcinoma della prostata può essere solo maschile. Il carcinoma della mammella, invece, è prevalentemente femminile, ma può anche essere maschile. Nella sindrome di Klinefelter, c’è un’aumentata incidenza di carcinoma alla mammella in soggetti maschi.

Iperplasia

Consiste in un aumentato, iper-, numero di cellule. In questo caso vi è una proliferazione cellulare: nell’iperplasia, lo stimolo provoca come risposta un aumento del numero di cellule.

Affinché delle cellule possano andare incontro a iperplasia, è necessario che esse siano in grado di proliferare: in merito a ciò, venne stesa da Bizzozzero una classificazione che suddivide le cellule in tre categorie in base alla loro capacità di proliferazione:

1. Cellule labili: sono in grado di proliferare, e proliferano fisiologicamente. Un esempio possono essere gli epiteli.
2. Cellule stabili: sono uscite dal ciclo cellulare e si trovano in uno stato di quiescenza, anche detto fase G0, ma possono, in seguito a stimoli, rientrare nel ciclo cellulare. Quindi non proliferano sistematicamente, ma sono in grado di farlo se opportunamente stimolate.
3. Cellule permanenti: hanno perso la capacità proliferativa. Esempi possono essere le cellule del muscolo scheletrico, i neuroni, gli epatociti.

Anche se ci si atterrà alla definizione classica di cellule permanenti, ovvero cellule incapaci di riprodursi, da alcuni studi recenti è emerso che viene comunque mantenuta una minima attività basale di proliferazione.

Quindi, l’iperplasia si può presentare solo in quei tessuti caratterizzati da cellule labili o da cellule stabili, in quanto in grado di proliferare.

Ad esempio, il muscolo scheletrico può andare incontro a ipertrofia, ma non a iperplasia; invece, altri tessuti possono andare sia in ipertrofia sia in iperplasia.

Iperplasia fisiologica

Condizioni di iperplasia fisiologica possono essere dovute a:

• Stimolazione ormonale o di fattori di crescita.
• Necessità di aumentare la capacità funzionale di organi in seguito ad un’aumentata richiesta di lavoro.
• Incremento compensatorio in seguito ad un danno, es. fegato.

Alcuni esempi di iperplasie fisiologiche possono essere:

• La ghiandola mammaria durante gravidanza e allattamento: l’epitelio ghiandolare è in grado di andare incontro a proliferazione e risponde all’aumento del carico andando sia in ipertrofia che in iperplasia. Lo stimolo che induce questa risposta è duplice: da un lato ormonale, dall’altro fisico, suzione da parte del bambino.
• Il midollo osseo può andare incontro a iperplasia in seguito a determinati stimoli, e aumenta la proliferazione delle cellule.
• Iperplasia compensatoria: è una tipologia particolare di iperplasia, tipica degli epatociti. Viene considerata una via di mezzo tra una risposta patologica e fisiologica, in quanto alcune delle nostre cellule, quali gli epatociti, possiedono una capacità intrinseca di proliferare in seguito a un danno. Infatti, dopo aver subito un danno, le cellule epatiche, che si trovano in fase G0, sono in grado di rientrare nel ciclo cellulare e andare a ricomporre la porzione di parenchima epatico che era andato perso. Nell’epatectomia, asportazione di parte del fegato, fino a 1/10 del fegato può essere perso e rigenerato.

Iperplasia patologica

Alcuni esempi di iperplasie patologiche possono essere:

• Morbo di Cushing: condizione di iperplasia delle ghiandole surrenali. All’origine di questo morbo, c’è un tumore benigno all’ipofisi, anche detto adenoma ipofisario. I tumori benigni portano a un’alterazione della funzionalità che dipende da dove cresce il tumore. Se esso cresce adiacente a una ghiandola, espandendosi la schiaccia, e ciò si traduce in una funzionalità ridotta. Se cresce dentro una ghiandola, essa va in iperfunzionalità.

Nell’adenoma ipofisario, il tumore cresce dentro alla ghiandola e induce una produzione aumentata di ACTH, che stimola le surrenali. Le surrenali, ricevendo un’aumentata stimolazione da parte dell’ACTH, rispondono all’aumento di carico con iperplasia. Le surrenali producono fisiologicamente cortisolo, ma in una condizione di iperplasia questa produzione vien