Patologia generale

Patologia generale:

Patologia deriva dal greco, patos = malattia e logia = studio. La patologia è lo studio della malattia.

Si parla di patologia generale perché tratta tutti i tipi di malattie e tutti i meccanismi che esse

hanno in comune, a 360 gradi. Studia l’eziologia (le cause) e i meccanismi con cui si sviluppano le

malattie. Patogenesi = origine dello sviluppo patologico.

ICD-11 International Classification of Diseases = classificazione delle malattie alle quali si abbina un

codice specifico valido per ogni paese.

Le malattie si possono classificare con vari criteri:

- Funzionale, classificazione in base alla funzione fisiologica compromessa dalla malattia

(malattie respiratorie, circolatorie, digestive)

- Topografico, classificazione in base alla regione del corpo prevalentemente interessata

(malattie del capo, dell’addome, del torace)

- Anatomico, classificazione in base all’organo o apparato interessato (malattie del rene,

stomaco o polmone)

- Epidemiologico, classificazione sulla base dell’osservazione di dati statistici

- Eziologico, classificazione sulla base di un agente causale che ha prodotto la malattia

(malattie infettive, da radiazioni, da intossicazioni)

- Patogenetico, classificazione sulla base del meccanismo con il quale si verificano queste

alterazioni (malattie neoplastiche, infiammatorie, autoimmuni).

Che cos’è una malattia?

È una condizione dinamica, evolutiva, che si manifesta con l’alterazione anatomica o funzionale di

uno o più organi, che provoca la perturbazione della condizione omeostatica originaria e induce ad

uno stato di reattività dell’intero organismo.

Omeostasi = garantita dai meccanismi messi in atto dagli esseri viventi per mantenere ottimale il

funzionamento degli apparati, organi e tessuti.

Adattamento = capacità dell’organismo di modulare entro certi limiti le proprie funzioni in caso di

eventi perturbanti per raggiungere una condizione omeostatica compatibile con la sopravvivenza.

Stato di salute = persistente integrità delle funzioni omeostatiche e di adattamento.

RISERVA FUNZIONALE: capacità residua di un organo o parte del corpo per adempiere la sua

attività fisiologica.

Evoluzione della malattia:

- Guarigione = rimozione della causa di malattia e ritorno allo stato di salute

- Cronicizzazione = rimozione incompleta o persistenza dell’agente patogeno per cui

l’organismo si deve adattare ad esso.

- Morte

Tra salute e malattia abbiamo una via di mezzo, ovvero gli stati pre-morbosi, condizioni

predisponenti alla malattia.

Segni = fenomeni correlati alla malattia rilevata dall’operatore sanitario o da accertamenti

Sintomi = fenomeni correlati alla malattia riferiti dal paziente

Patologia cellulare:

Virchow fu il primo ad introdurre i concetti moderni della patologia generale, sottolineando che a

seconda della natura e dell’intensità di un danno, le cellule possono rispondere con l’aumento o

con la riduzione del livello della loro attività (adattamenti cellulari).

Le cellule possiedono un numero limitato di possibilità di risposta.

Stadi della risposta cellulare allo stress e a stimoli dannosi:

Adattamento cellulare = cellule che acquisiscono nuove caratteristiche che ne preservano la

vitalità e ne modulano la funzione in risposta ad uno stimolo

Danno cellulare = si ha quando gli stimoli adattativi vengono superati o se l’adattamento non è più

possibile

Danno reversibile = la cellula può tornare alla sua funzione normale una volta rimosso lo stimolo

dannoso

Danno irreversibile = la cellula va incontro alla morte cellulare indipendentemente dalla

cessazione dello stimolo nocivo

Accumuli intracellulari = alterazioni del metabolismo cellulare su base genetica o per esposizione

a sostanze tossiche possono portare all’accumulo intracellulare di sostanze come glucidi, lipidi,

proteine e pigmenti endogeni ed esogeni.

Adattamenti cellulari:

Ipertrofia = aumento delle dimensioni delle cellule di un organo, tale da determinare l’aumento

delle dimensioni dell’organo.

Ipertrofia = si tratta dell’aumento delle dimensioni di un organo per aumento delle dimensioni

delle sue cellule.

L’ipertrofia può essere fisiologica o patologica.

L’ipertrofia fisiologica può essere:

- Aumento della massa muscolare scheletrica per aumentato lavoro scheletrico

- Aumento massa muscolare uterina in gravidanza per cause ormonali o fattori di crescita

L’ipertrofia patologica invece è ad esempio l’ipertrofia cardiaca del ventricolo sinistro a causa di

ipertensione arteriosa, stenosi valvolare aortica e fattori genetici. Per esempio l’ipertrofia del

ventricolo sinistro del cuore da valvulopatia (ovvero per stenosi della valvola aortica, cioè a causa

del restringimento della valvola).

Meccanismi alla base dell’ipertrofia miocardica:

Si attivano delle vie di trasduzione del segnale che attiveranno poi la trascrizione proteica, e il

risultato sarà quindi l’aumento delle dimensioni della cellula.

TGFBeta

Meccanismi dell’ipertrofia: sintesi proteica:

INCREMENTO:

- Della sintesi di proteine strutturali

- Dei processi ossidativi

- RNA ribosomiale

RIDUZIONE:

- Degradazione proteica

Adattamenti morfologici: aumento del numero e del volume di alcuni organelli citoplasmatici:

- RER

- Apparato di Golgi

- Aumento del volume nucleare

IPERPLASIA:

Iperplasia = aumento del numero di cellule in un organo che per tale motivo può aumentare di

volume.

L’iperplasia può essere fisiologica o patologica.

Per iperplasia fisiologica intendiamo la proliferazione dell’epitelio ghiandolare mammario nella

pubertà ed endometrio durante il ciclo mestruale, indotta da ormoni

Giulio Bizzozero introdusse la classificazione delle cellule in cellule stabili (continuamente

proliferanti), labili (proliferano se ricevono uno stimolo) e perenni (non proliferanti) in base alla

loro proliferazione.

Iperplasia compensatoria = il numero delle cellule aumenta per compensare il mancato

funzionamento di altre cellule, come nel caso del fegato dopo epatectomia o del midollo osseo

dopo emorragia.

Se andiamo a resecare parte del lobo destro del fegato si va a generare una iperproliferazione

delle cellule del lobo sinistro del fegato. Non ricrescerà il lobulo asportato però.

Iperplasia midollare eritroide.

L’iperplasia può essere anche patologica e si distingue in:

- Iperplasia endometriale, causata dalla stimolazione ormonale e da farmaci

- Poliglobulia, causata da eritropoietina

- Iperplasia nodulare (prostatica e tiroidea), cause ormonali

Iperplasia endometriale = eccessiva stimolazione ormonale produzione di estrogeni.

Tamoxifene.

Meccanismi dell’iperplasia:

proliferazione delle cellule staminali

proliferazione delle cellule mature

cellula staminale =

- Auto replicazione, capacità di differenziarsi o replicarsi un numero infinito di volte

- Differenziazione, capacità di differenziarsi in cellule specializzate

Atrofia = (o ipotrofia) riduzione acquisita nelle dimensioni delle cellule, dei tessuti o degli organi.

Riduzione delle dimensioni di un organo o di un tessuto a causa di una diminuzione delle

dimensioni e del numero di cellule.

L’atrofia a sua volta può essere fisiologica o patologica.

Quella fisiologica comprende:

- Involuzione di strutture embrionali come il dotto tireoglosso

- Riduzione delle dimensioni dell’utero post-gravidanza.

L’atrofia patologica comprende invece:

- Atrofia da disuso, causata dalla diminuzione del carico di lavoro e ridotta funzione. Ad

esempio dopo aver portato il gesso, l’arto appare di dimensioni ridotte rispetto al

controlaterale

- Atrofia da denervazione, dovuta alla perdita di innervazione

- Atrofia da digiuno, per inadeguata nutrizione

- Diminuzione del flusso sanguigno, per un’occlusione arteriosa

- Atrofia senile, causa invecchiamento

- Difetti di stimolazione endocrina, come effetto ormonale

- Atrofia da compressione, causa eccessiva pressione

Metaplasia = cambiamento reversibile del tipo di differenziazione di un tessuto differente. Si

tratta della modificazione di un epitelio in un altro e quindi di conseguenza delle sue funzioni.

Questa è però un’altra risposta dell’organismo.

Meccanismi della metaplasia:

- Cellula staminale riprogrammata per differenziarsi in un altro tessuto

- Adattamento allo stimolo in breve tempo

- Lesione preneoplastica

a) Metaplasia squamosa: si ha nei fumatori, nei quali l’epitelio cilindrico ciliato delle vie

respiratorie viene sostituito con un epitelio pavimentoso stratificato corneificato, vi sono

due conseguenze negative:

- Non viene più secreto muco nelle zone di metaplasia

- Si tratta di aree a rischio di neoplasia maligna (= tumori)

b) Metaplasia ghiandolare: Esofago o metaplasia di Barrett, a ausa del reflusso acido gastro-

esofageo l’epitelio viene sostituito, un altro esempio potrebbe essere una lesione

preneoplastica a rischio di trasformazione in adenocarcinoma.

Ipoplasia = situazione congenita di deficitario sviluppo di un organo o tessuto

Aplasia = mancato sviluppo di un organo o tessuto. Tale condizione può essere congenita o

acquisita

Atresia = mancata canalizzazione congenita di organi cavi (atresia esofagea)

Displasia:

proliferazione cellulare, si tratta di una condizione preneoplastica, può essere lieve o media, grave

o estrema (anaplasia).

Che succede quando la cellula non riesce a adattarsi?

Si va incontro ad un danno cellulare, che può essere un danno reversibile, dopo il quale in qualche

modo possiamo ripristinare la condizione ottimale, o irreversibile.

La durata e la tipologia dello stimolo determinano la gravità del danno.

Se il danno è reversibile, solitamente la cellula va incontro a rigonfiamento cellulare, mentre nel

caso di danno irreversibile va incontro alla morte.

Gli avvenimenti che si verificano tra danno reversibile e danno irreversibile sono monitorabili in

termini biochimici e morfo-funzionali sia da un punto di vista microscopico che microscopico.

La prima cosa che caratterizza un danno reversibile è sicuramente la riduzione di funzionalità della

cellula. Mentre per osservare i danni irreversibili, come dei profondi danni ai mitocondri e alla

membrana, è necessario un periodo di tempo più lungo.

Il persistere dello stimolo contribuisce al danno irreversibile alla cellula che poi muore.

Tra le cause di ipossia ad esempio abbiamo l’ischemia, quindi l’insufficiente ossigenazione del

sangue e ridotta capacità del sangue di trasportare l’ossigeno.

Abbiamo una serie di agenti chimici e fisici (eziologia), microrganismi, invecchiamento e squilibri

genetici che possono causare danni cellulari.

Che succede quindi quando la cellula va incontro al danno?

Il danno reversibile è caratterizzato da alterazioni morfologiche:

- Rigonfiamento della cellula e di alcuni organelli quali mitocondri e R.E.

- Diminuzione di ATP (energia)

Che cosa determina effettivamente il rigonfiamento cellulare?

Nel danno irreversibile invece subentra la rottura della membrana plasmatica e di quella

lisosomiale e di conseguenza la fuoriuscita degli enzimi lisosomiali, ciò provoca un ulteriore

abbassamento del livello del pH.

Quindi avremo mitocondri completamente danneggiati e una continua diminuzione dell’ATP,

quindi la fosforilazione ossidativa viene danneggiata.

Come si produce quindi l’ATP? Glicolisi anaerobica, che però porta a produrre anche acido lattato

che acidifica il pH della cellula.

- Aumento del calcio

- Stress ossidativo

- Danno di membrana

- Mal ripiegamento delle proteine

- Depressione di ATP

L’ATP si produce sia con fosforilazione ossidativa sia tramite glicolisi anaerobica, nella quale il

glucosio si trasforma in acido lattico. Questo però porta a disfunzioni a livello del nucleo.

La cellula con l’aumento del calcio assorbe più acqua e si rigonfia.

A livello mitocondriale il danno porta a necrosi, una morte accidentale.

È proprio l’aumento del calcio ad attivare proteasi, eminucleasi e ATPasi, ovvero enzimi che poi

portano ad avere un danno alla membrana.

Nel momento in cui abbiamo un danno proteico, avremo uno squilibrio tra proteine anti-

apoptotiche e propoptotiche.

Specie chimiche con un elettrone spaiato, sono dannose e instabili, iper-reattive e avviano delle

reazioni a catena chiamate propagazioni.

Scissione eterolitica = causa la formazione di due ioni (- e +)

Scissione omolitica = genera due molecole con un elettrone spaiato – si dicono radicali liberi

Possiamo raggruppare tutto ciò in tre step:

- Iniziazione

- Propagazione, il radicale si lega ad altre molecole andando a formare altri radicali

- Terminazione, una sostanza di natura antiossidante va a neutralizzare il radicale

I radicali si formano prevalentemente dall’acqua e sono principalmente:

perossido di idrogeno e radicale ossidrile, radicale perossidico

Esistono anche specie reattive dell’azoto che vanno a formarne altre.

I radicali si generano sempre, in qualsiasi reazione chimica, ma soprattutto nelle reazioni di

ossidoriduzione (mitocondri fosforilazione ossidativa), da farmaci, da radiazioni, in presenza di

metalli di transizione (ferro e rame – lo ione ferroso si ossida a ferrico) …

Meccanismi di difesa:

- Enzimi antiossidanti: SOD superossidossidasi, catalasi

- Sostanze antiossidanti

- Inattivatori dei radicali – arrestano la propagazione (vitamina C, betacarotene, derivanti

della vitamina E, sono sostanze liposolubili e il monossido di azoto)

La cellula produce continuamente radicali liberi e i meccanismi cercano di neutralizzarli, si ha

quindi un equilibrio di produzione-distruzione e se questo equilibrio si altera, avremo lo stress

ossidativo.

Se i radicali liberi si accumulano, gli eventi patologici sono molteplici.

In quanto alterano la struttura proteica e di conseguenza altre strutture rompendo le membrane.

Essi agiscono a tutti i livelli, nel DNA possono alterare la complementarità delle basi e portare così

a mutazioni genetiche.

Diminuiscono ossigeno e ATP, si attivano quindi moltissimi enzimi, si degradano i fosfolipidi con

l’aumento del calcio, si formano grosse masse fosfolipidiche e si hanno danni al citoscheletro,

tutto ciò altera il ruolo di difesa della membrana.

Danno ischemico, fino ad un certo punto il danno può essere riparabile grazie a questi meccanismi

di neutralizzazione, l’ischemia è molto frequente ed è riconducibile agli infarti ad esempio.

L’ischemia può colpire pazienti con problemi cardiovascolari e fumatori a causa della formazione

di placche e restrizione dei vasi con conseguenti danni ischemici.

Anche in questo caso si attivano molti enzimi, ma il danno è ancora reversibile in quanto non c’è

ossigeno e i passaggi sono ostruiti, quindi se io ripristino l’ossigeno posso ripristinare le condizioni

ottimali (angioplastica coronarica – disostruzione del vaso).

Si inserisce un catetere arterioso (palloncino) per posizionare uno stant coronario per ripristinare il

flusso sanguigno e l’ossigeno all’interno del vaso.

Ci vuole però molta attenzione, in quanto nonostante abbiamo ridato ossigeno, il paziente è

completamente disidratato; quindi, molto spesso il ripristino del flusso sanguigno si associa ad un

altro danno: il danno da iperfusione. In questo caso si riprodurrebbero radicali liberi e ci

ritroveremo in una situazione irreversibile sebbene fossimo partiti da un danno reversibile.

Più si è in condizioni ipossiche e più le cellule si danneggiano.

Se si ha una placca o un trombo in un vaso e il danno è irreversibile si può andare incontro a

infarto miocardico.

Che succede quando ci troviamo di fronte a un danno irreversibile? Andiamo incontro alla morte.

La morte non è un processo sempre negativo, difatti il 90% dei nostri neuroni va incontro a morte

affinché le nostre funzioni siano efficienti.

Necrosi = processo solitamente patologico, lo stimolo può essere esogeno (esogeno)o un danno

Apoptosi = può essere fisiologico, è un processo ordinato e controllato

La necrosi è un tipo di morte accidentale che si verifica in seguito a stimoli aspecifici, quindi non ce

n’è uno definito. Solitamente la cellula si gonfia, la membrana si rompe e rilascia ciò che vi è

all’interno.

L’apoptosi risponde invece ad uno stimolo ben preciso e dà inizio a una serie di eventi ordinati.

Avremo anche degli enzimi esecutori dell’apoptosi, avremo dei corpi apoptotici che verranno

mangiati da altre cellule, si tratta quindi di una morte programmatica.

NECROSI:

Può verificarsi a tutti i livelli gerarchici dell’organismo.

- Rigonfiamento

- Alterazioni nucleari

- Difetti della membrana

- Digestione enzimatica della cellula

- Degradazione delle proteine

Il fatto che la membrana si rompa e che il suo contenuto venga riversato nell’ambiente

extracellulare porterà a scatenare un processo infiammatorio.

Esistono varie tipologie di necrosi:

- Necrosi coagulativa, il tessuto appare compatto e abbiamo la denaturazione delle proteine,

i contorni della cellula possono mantenersi compatti anche per giorni, ad eccezione degli

alti livelli di eosinofilia e le tipiche alterazioni nucleari come la scomparsa del nucleo stesso.

Ad esempio la necrosi coagulativa che colpisce il cuore, il rene (non vediamo più i nuclei a

livello delle cellule), la milza

- Necrosi colliquativa, il tessuto morto è quasi liquefatto, prevale la digestione enzimatica

del tessuto. È la tipica necrosi del cervello in seguito ad infarto cerebrale, ad ischemia,

generalmente è favorita da infezioni batteriche. Un esempio è la necrosi colliguativa

encefalica.

- Necrosi caseosa, tipica di infezioni quali tubercolosi (batterio), si distingue dalla precedente

perché scompare la norma