Patologia generale

Lezione 1

La patologia generale classica è una disciplina che ha 2 obiettivi fondamentali:

1. Studiare le cause che inducono la malattia, eziologia → studiare i meccanismi molecolari con le quali le malattie si estrinsecano e sviluppano, la patogenesi.
2. Ovvero studia i meccanismi delle malattie.

C’è poi una parte della patologia generale, la patologia molecolare, importante poiché tante malattie hanno una patogenesi molecolare cioè hanno alterata una macromolecola del DNA, una proteina o un lipide e ciò è importante poiché oggi molti farmaci hanno un bersaglio molecolare.

Concetto di salute

Partiamo dal concetto di salute: una malattia esiste poiché esiste uno stato di salute. Lo stato di salute è definito come uno stato di regolato ed equilibrato funzionamento dell’organismo, detto omeostasi. Quindi la salute è un mantenimento dell’omeostasi che avviene mediante meccanismi di: equilibrio acido-base, termoregolazione-termodispersione; meccanismi di feedback, asse ipotalamo-ipofisi, asse ipotalamo-ipofisi-tiroide.

In particolare quando c’è un insulto, ovvero una qualunque causa chimica o biologica di malattia, l’organismo può fare tre cose:

• Adattamento: è la capacità delle cellule, le malattie insorgono a livello cellulare, e quindi dell’organismo di modulare le proprie funzioni in occasione di eventi perturbanti. In questo caso non si ha l’insorgenza della malattia poiché adattandosi ripristina l’omeostasi. Quindi l’adattamento è per definizione la capacità che una cellula, e di conseguenza l’organismo, ha nei confronti di un agente che lo ha insultato.
• Malattia: sotto insulto l’organismo non si riesce ad adattare alla nuova situazione che si è creata. Il concetto di malattia va distinto dal concetto di sofferenza.

Esempi di adattamento fisiologico

Esempi di adattamento fisiologico sono:

• L’ipertrofia muscolare in allenamento: l’ingrossamento del muscolo è un adattamento delle cellule muscolari ad un iper-lavoro, ad uno stress meccanico.
• L’aumento dei globuli rossi ad alta quota, in montagna: è un adattamento alla bassa pressione dell’O₂ che c’è ad alta quota.

Malattia e sofferenza

Gli anglosassoni hanno una terminologia medica che mostra la differenza tra malattia e sofferenza, infatti:

1. Disease: malattia presente anche se non avvertita. Ci sono dei soggetti malati che non sanno di essere malati, caso delle malattie genetiche nei pazienti portatori sani, come nel caso del paziente portatore di un tratto talassemico che ha una malattia ma non l’avverte, ovvero è una malattia asintomatica.
2. Illness = malattia presente ed avvertita.
3. Sickness = è un concetto più vasto di malattia poiché è la malattia presente, avvertita dal paziente e dai caregivers, ovvero chi si occupa dei pazienti. Questo è il caso delle malattie neurodegenerative come l’Alzheimer, a quei pazienti che invecchiando hanno queste malattie devastanti per loro e per chi gli sta vicino.

Tutto questo si traduce in italiano con:

1. Malattie asintomatiche → sono per esempio quelle genetiche nei portatori sani; ed altre malattie che in genere sono asintomatiche nello stadio iniziale.
2. Malattia conclamata → vuol dire una malattia con sintomi, ovvero è una malattia sintomatica.

Quindi la corretta definizione di malattia è “una situazione dinamica poiché c’è l’insulto, OMS, Organizzazione mondiale della sanità, in cui viene alterato temporaneamente o definitivamente il normale equilibrio dell’organismo, omeostasi”.

Esiti dello stato di malattia

Dopo che è stato innescato lo stato di malattia possiamo andare incontro a 3 situazioni differenti:

1. Guarigione: dovuto al ripristino dell’omeostasi.
2. Cronicizzazione: se persiste lo stimolo residuo nell’organismo, ovvero se lo stimolo perdura nel tempo → caso dei tumori.
3. Morte: questo è l’esito dello stato di malattia.

Classificazione delle malattie

Le malattie nell’uomo vengono classificate in vario modo ed i metodi di classificazione più importanti sono quello:

1. Eziologico: agente causale che prodotto la malattia → malattie infettive, da radiazioni, da intossicazioni etc.
2. Patogenico: meccanismo col quale si verificano le alterazioni → malattie neoplastiche, infiammatorie, autoimmuni, etc.

Quindi è importante descrivere le malattie in termini di ezio-patogenesi, ovvero cause e meccanismi.

Sintomo e segno

Vediamo cos’è un sintomo ed un segno:

• Un sintomo: è un corteo di manifestazioni avvertite dal paziente, dove avvertite vuol dire che il paziente sente se stesso. Esempi di sintomi sono: la dispnea, la fame d’aria che hanno i pazienti con bronchite asmatica, che rappresenta un senso d’affanno; la spossatezza che si ha nei pazienti con l’anemia è un sintomo.
• Il segno è qualcosa che il paziente e le persone accanto a lui vedono. Un esempio è l’ittero, colorazione gialla della cute, delle sclere, tipica delle malattie epatiche.

Per capire meglio la differenza tra segno e sintomo consideriamo l’ipotiroidismo.

Patogenesi ed eziologia

La patogenesi è il meccanismo con cui una malattia si verifica. Nell’allergia la patogenesi è data dalla degranulazione dei mastociti, in particolare: quando avviene il legame tra le IgE e la superficie dell’allergene, attraverso una serie di meccanismi di trasduzione del segnale, i mastociti degranulano e liberano l’istamina che è il deviatore chimico che una volta liberato causa broncocostrizione.

Eziologia: le cause di malattie vengono divise in 3 categorie:

1. Primarie: questo termine vuol dire “necessaria e sufficiente” e perciò indica una causa che da sola è sufficiente ad indurre una patologia. Cause primarie di malattia sono solo quelle genetiche. Un esempio è il DNA mutato nell’anemia falciforme poiché sulla catena globinica c’è una mutazione puntiforme acido glutammico-valina.
2. Predisponenti: fattore che rende l’individuo più suscettibile ma da sole non bastano per indurre una patologia. Un esempio è l’ulcera gastrica che è causa per il carcinoma dello stomaco; il fumo di sigaretta è una causa predisponente di una serie di malattie dell’apparato respiratorio.
3. Scatenanti: sono quelle cause che su un quadro già compromesso possono causare la manifestazione patologica. Un esempio è lo stress che è una causa scatenante di tante malattie tra cui l’infarto.

Solitamente le malattie umane non sono mai con delle cause primarie ma in genere troviamo delle malattie multifattoriali in cui ci sono delle cause genetiche, che sono di solito predisposizioni, e delle cause ambientali.

Cause chimiche

Le malattie possono avere diverse cause:

1. Chimiche: sono malattie a lunga latenza.

• Esposizione ai metalli pesanti: i lavoratori, in particolare, esposti ad agenti chimici dannosi sviluppano “malattie professionali”. Esempio storico di malattia professionale è il saturnismo che è un’intossicazione da una elevata esposizione al piombo. Un’altra malattia da chimici che ha fatto tanti danni è l’asbesto: sostanza chimica che se viene inalata cronicamente causa un tumore al polmone strano poiché peculiare ed aggressivo che si chiama mesotelioma ed è stato il primo esempio di tumori da sostanza chimica conosciuto nell’uomo e con una latenza piuttosto lunga; l’asbesto è una sostanza chimica maledetta poiché viene respirato sotto forma di piccole schegge microscopiche, degli aghi, che respirati vanno a provocare uno stress meccanico nell’epitelio respiratorio e quindi causano un tumore da sostanza chimica e da stress meccanico, da infiammazione cronica; quindi l’asbesto è un modello di cancro da infiammazione cronica.
• Farmaci: un esempio sono le penicilline che possono causare reazioni allergiche.
• Droghe ed alcool: oggi la causa chimica più frequente è il fumo di sigaretta, causa predisponente di una serie di malattie, tranne le malattie genetiche, e l’alcool dove quest’ultima è importante soprattutto per la steatosi epatica che in genere evolve in cirrosi epatica e poi in carcinoma del fegato.

A seconda della dose, della via di somministrazione della sostanza chimica abbiamo quadri clinici piuttosto diversi:

• Avvelenamento: che può essere a:
  • Danno acuto: dovuto ad intossicazioni da funghi.
  • Dose-correlato: dipende dalla dose che abbiamo ingerito.
  • Spesso correlato ad una sostanza chimica.
• Danno da inquinamento ambientale: sono dei danni cronici, ovvero che si sviluppano per piccole dosi accumulate e non sempre sono dose-dipendenti.

Cause fisiche, biologiche e genetiche

2. Fisiche: esistono ed alcuni esempi sono: danni da radiazioni, danni da altitudine elevata, le alte temperature, ustioni, le basse temperature, ipotermie, le lesioni meccaniche, traumi, fratture, contusioni.
3. Biologiche: malattie infettive.
4. Genetiche: sono le mutazioni: definite come qualsiasi cambiamento identificabile ed ereditabile nel materiale genetico che non sia causato da ricombinazione genetica. Possono essere:

• Mutazioni puntiformi: esempio dell’anemia falciforme.
• Mutazioni per delezione: esempio di delezione genica l’α-talassemia, una malattia in cui non si ha sintesi delle catene dell’emoglobina ed in cui il gene è deleto e a seconda di quanti alleli vengono deleti avremmo delle malattie diversamente gravi. È un meccanismo frequente.
• Amplificazione di triplette: una tripletta che codifica per un aminoacido, che di norma dovrebbe essere ripetuta per una volta, viene ripetuta n volte per un meccanismo patologico e più è alto l’n e più la malattia è grave e più si manifesta nella prole.

Un esempio di questo malattia da triplette è la sindrome dell’X-Fragile in cui la tripletta amplificata è una Cgg. Il nome “X-Fragile” deriva dal fatto che la mutazione del DNA provoca una modificazione della struttura del cromosoma X, maggior incidenza nei maschi, e dove c’è questa amplificazione anomala di triplette il cromosoma x si storce, deforma, tanto ad arrivare alle rottura, fragile.

Questa sindrome è un esempio di malattia citogenetica, poiché si rompe il cromosoma, rara, caratterizzata da un ritardo mentale grave, prima causa di ritardo mentale grave nei maschi, da particolari segni: orecchie grosse, individui molto magri, comportamento aggressivo e si ha un’aumentata incidenza di cancro in questi bambini.

Un’altra malattia da amplificazione di triplette è la malattia di Huntington ed è un esempio di malattia autosomica dominante dove l’espansione della tripletta è data dalla CAG ripetuta n volte; questa malattia storicamente è stata la prima malattia da alterazione di triplette nella storia. Il nome di questa malattia deriva dal medico che l’ha scoperta vedendo passeggiare un papà con un bambino e questi avevano qualcosa di genetico che non andava poiché avevano un andamento molto peculiare; questi movimenti si chiamano corea, consulti del corpo, e questi camminavano allo stesso modo.

Trasmissione delle malattie genetiche

Le malattie genetiche si trasmettono in questi modi:

1. Eredità mendeliana o monogenica: causate dall’alterazione di un singolo gene. Queste sono:

• Autosomiche dominanti: “un gene patologico si dice dominante quando determina la malattia anche allo stato eterozigote”, ovvero basta un allele alterato per darmi la malattia. Gli autosomi sono i cromosomi non sessuali.

Caratteristiche: almeno un genitore malato; non esiste lo stato di portatore sano o si è malati o sani; la malattia compare ad ogni generazione; sono malattie rare e gravi.

Esempio: la neurofibromatosi di tipo 1, una patologia legata all’alterazione di un gene, l’NF1 codificante per la neurofibromina, che comporta una serie di segni e sintomi tra cui: comparsa di una serie di fibromi, ovvero di lesioni cutanee, diffuse in tutto il corpo; macchie caffè latte.

Un altro esempio è la polidattilia ovvero bambini che nascono con 6 dita → questo esempio è utile per far vedere come molto spesso una mutazione non dia una malattia.

• Autosomiche recessive: un gene patologico si dice recessivo quando determina la malattia solo allo stato omozigote; l’eterozigote rappresenta il portatore sano, in quest’ultimo caso si parla di malattia silente.

Esempio: la fibrosi cistica è la malattia genetica più frequente insieme alla sindrome di Down, il cui gene responsabile è il CFTR che è un suo regolatore di conduttanza transmembrana; in particolare: la proteina prodotta da CFTR è una proteina canale che altera l’efflusso di cloro al di fuori delle cellule e ciò fa della FC il prototipo delle canalopatie. Da ciò ne deriva un alterato equilibrio idro-elettrolitico, che provoca delle secrezioni super dense che provocano tra le tale cose insufficienza respiratoria tale da costringere il bambino all’intubazione da piccoli; questo rappresenta il motivo per cui una volta la FC si chiamava mucoviscidosi, il muco denso colpisce tutte le secrezioni esocrine e quindi il sudore, la secrezione bronchiale, pancreatica etc, e causa insufficienza pancreatica, ileo da meconio, insufficienza respiratoria, bronchiti ricorrenti e sterilità.

Eziologia: sono state identificate almeno 600 mutazioni di CFTR di cui 2 sono importanti:

1. La ΔF508 → è la mutazione più frequente caratterizzata dalla riduzione del numero delle proteine canale di cloro, 1 invece di 3.
2. La G551D → presenza di proteina canale quantitativamente normale ma qualitativamente inefficace. Questa patologia la ritroviamo nei diabeti di II tipo.

Patogenesi: eccessivo riassorbimento di sodio, cloro ed acqua; secrezioni mucose disidratate; ostruzione delle vie aeree ed inadeguata secrezione pancreatica; mancato riassorbimento del cloro del sudore da parte delle ghiandole sudoripare, quindi sudore con più sodio e cloro; infezione cronica delle vie aeree.

• Dominanti legate all’X.
• Recessive legate all’X: le donne sono portatrici e trasmettono la malattia solo ai maschi.

Esempi: l’emofilia, assenza dei fattori di coagulazione → localizzazione: sangue; la sindrome dell’X fragile, localizzazione → sistema nervoso. Un ultimo esempio è la distrofia muscolare di Duchenne che ha come localizzazione l’apparato muscoloscheletrico ed è dovuta ad un’alterazione della distrofina. Generalmente la distrofina e le proteine ad essa associate formano un ponte tra citoscheletro e matrice extracellulare per impedire fratture del sarcolemma indotte da sforzo meccanico durante la contrazione delle cellule muscolari. Le persone con questo tipo di distrofia hanno una mutazione di questa proteina con conseguente rottura del sarcolemma ad ogni contrazione muscolare e necrosi delle cellule muscolari. Un sintomo particolare è la perdita progressiva della forza muscolare con conseguente indebolimento della muscolatura cardiaca e polmonare.

Eredità multifattoriale

1. Eredità multifattoriale: l’80%. È l’effetto combinato di molti geni e/o fattori ambientali. Esempi sono l’ipertensione, il diabete, la celiachia, l’allergia, il cancro. Le malattie multifattoriali sono quindi caratterizzate da un substrato genetico associato al fattore ambientale. Il modello dei gemelli identici, dove “gemelli identici” vuol dire che condividono lo stesso genotipo, ci permette di comprendere quanto conta l’ambiente e la genetica in una malattia:

• Se prevale la genetica, esempio del diabete di tipo II, vuol dire che:
  • Vi è alta correlazione tra gemelli monozigoti, affinità genetica pari al 100%, viventi in ambiente diversi → ciò vuol dire che se due gemelli vengono separati alla nascita e vivono in ambienti diversi se questi bambini hanno una malattia genetica, a prescindere dall’ambiente, la malattia insorge.
  • Vi è bassa correlazione tra fratelli adottivi, affinità genetica 0%, viventi nello stesso ambiente.
• Se prevale l’ambiente, esempio del diabete di tipo I, uno lo può prendere e l’altro no, vuol dire che:
  • I gemelli monozigoti allevati in ambienti diversi presentano una scarsa somiglianza.
  • I fratelli adottivi allevati insieme presentano un’alta somiglianza.

Eredità cromosomica

2. Eredità cromosomica: le malattie cromosomiche, malattie del cariotipo, sono causate da alterazioni nel numero e struttura dei cromosomi e le anomalie numeriche più importanti sono:

• Degli autosomi: sono rappresentante dalle trisomie, ci sono 3 cromosomi in 1 coppia, e le più frequenti sono:
  • La trisomia 21 o sindrome di Down: la più frequente in assoluto. Questa malattia consente una vita anche abbastanza lunga. Quindi si hanno 3 cromosomi della coppia 21.

Segni: grave ritardo mentale, occhi a mandorla, particolari disegni sulla mano. Le patologie associate gravi sono: le cardiopatie e l’aumentata incidenza di cancro, specialmente le leucemie, e questo sono le più importanti cause di morte.

Quadro clinico: questa malattia colpisce un neonato su 600.

Eziologia: è una malattia del cariotipo legata ad una non disgiunzione meiotica del cromosoma 21, nel 90%; per il 10% la patogenesi è diversa.

Causa: quella più frequente ed importante è incrementata età della madre.

• Trisomia 13, sindrome di Patau.
• Trisomia 18, sindrome di Edwards: insieme alla trisomia 13 rappresentano delle malattie incompatibili con la vita, ovvero i neonati muoiono i primi giorni di vita.
• Dei cromosomi sessuali: sono poche e sono:
  • Trisomie:
    • XXY o sindrome di Klinefelter: sono maschi femminilizzati, hanno una doppia X.
    • XYY.
    • XXX.
  • Monosomie: XO o sindrome di Turner: donne mascolinizzate, si ha un solo cromosoma X.
  • Triploidie: 69 o 92 cromosomi, letali.

Ci sono poi delle condizioni incompatibili con la vita che sono:

• L’assenza dei cromosomi in una coppia: l’assenza di entrambi cromosomi in una coppia è incompatibile con la vita.