Patologia clinica

Patologia clinica a.a. 2019/20

Corso integrato di infermieristica in medicina generale

Dott.ssa Paola Bontempo

Il fegato

Valutazione globale della funzionalità epatica

Il fegato è considerato una sorta di laboratorio biochimico dell’organismo, perché a livello epatico si svolgono la maggior parte delle funzioni metaboliche tra cui catabolismo, anabolismo ed è anche sede di accumulo di composti reattivi. Quindi, quando c’è un’alterazione della funzionalità epatica, possiamo assistere alla variazione di diversi indici ematochimici che ne riflettono la compromissione. Questi indici andranno a valutare la concentrazione di composti bioattivi che normalmente sono sintetizzati dal fegato e che vengono riversati nel torrente circolatorio. Essi saranno indici del normale svolgimento della funzione di sintesi. Infatti, il fegato sintetizza la maggior parte delle proteine plasmatiche di cui il 60% è l’albumina, e la diminuzione di quest’ultima a livello ematico è dovuta a un deficit della funzione di sintesi o se c’è un’alterazione della funzionalità renale (sindrome nefrosica) che include tutte quelle patologie renali che portano alla perdita delle proteine.

Struttura istologica e anatomica

La conoscenza di questa struttura aiuta a comprendere il significato di tutte le funzioni che il fegato svolge. Nell’ambito del parenchima epatico possono essere individuati i lobuli epatici o acini epatici. Il fegato ha una struttura lobulare e istologicamente al centro di questa struttura lobulare c’è la vena centro lobulare e dell’arteriola epatica. Quindi la periferia del lobulo è disegnata dal decorso, e la parte interna è povera di sangue ossigenato, perché fisicamente disposta più lontano dalle arteriole. Per esempio nel momento in cui vi è un danno ipossico causato dalla diminuzione dell’apporto di O₂ come una forte emorragia addominale, ma sono anche sensibili al danno da riduzione della perfusione; mentre quelli che resisteranno di più sono localizzati nella periferia.

Gli epatociti della zona centrale sono scarsamente coinvolti nelle funzioni metaboliche, perché presentano un basso livello di espressione di enzimi ossidativi che normalmente intervengono nello svolgimento delle principali funzioni metaboliche, ma hanno anche alti livelli di esterasi che generano sostanze intermedie del metabolismo e saranno più sensibili al danno tossico o farmacologico che insorge, tra cui il paracetamolo. Gli epatociti localizzati nelle aree più periferiche sono quelli più resistenti al danno tossico da ipoperfusione, perché esprimono bassi livelli degli enzimi coinvolti nella generazione delle sostanze del metabolismo e al danno ipossico, perché meglio irrorati dalle arteriole.

Funzioni principali

Per ognuna di queste funzioni ci sono dei specifici esami di laboratorio che direttamente o indirettamente indicano la presenza di compromissioni:

• Metabolismo glucidico: sede di deposito di glicogeno, principale sorgente di riserva del glucosio a livello ematico.
• Metabolismo dei grassi: a livello epatico si svolge la sintesi delle lipoproteine che sono immesse nel plasma per il metabolismo periferico dei grassi stessi.
• Metabolismo proteico: il fegato ha un ruolo importante nella sintesi delle proteine soprattutto plasmatiche (albumina), le quali esse stesse svolgono altre numerose funzioni come quella di trasporto, adattatore metabolico (albumina), risposta infiammatoria in fase acuta (per esempio la proteina C reattiva che monitora il processo infiammatorio e la sua sintesi aumenta all’aumentare delle citochine pro infiammatorie che vengono rilasciate dai leucociti). Il fegato svolge anche la sintesi dei fattori della coagulazione, infatti se il fegato non funziona si assiste a una compromissione della funzione emostatica e la sintesi delle proteine leganti ferro e rame. Il fegato è la sede principale del catabolismo delle proteine, ovvero della generazione di ciò che deriva da esse (azotemia) e quindi è importante valutare la compromissione emostatica e anche il fibrinogeno che un allungamento del PTT nell’insufficienza epatica perché diminuisce la concentrazione dei fattori della coagulazione tra cui la vitamina K dipendente. È la sede principale anche della produzione dell’urea.
• Produzione della bile: la bile è prodotta dal fegato e contiene la bilirubina, colesterolo, elettroliti e sali biliari, quindi, laddove c’è un’alterazione della funzione epatica può essere compromesso anche lo svolgimento della sintesi e del reflusso della bile. Le anormalità del metabolismo della bile sono alla base dell’utero.
• Deposito: il glicogeno sostanzialmente è una modalità di accumulo di glucosio e il fegato svolge la funzione di deposito anche di numerosi altri composti bioattivi tra cui ferro, rame, vitamine liposolubili che possono accumularsi in alcune condizioni morbose. L’accumulo di ferro causa l’emocromatosi, l’accumulo di rame causa il morbo di Wilson che è una malattia autosomica recessiva.
• Detossificazione: il fegato svolge una funzione detossificante nel metabolismo proteico, perché il catabolismo in tutte le proteine che circolano a livello ematico viene svolto a livello epatico, come nel caso degli anticorpi, i quali sono sintetizzati dalle cellule dell’immunità e degli ormoni i quali sono sintetizzati dalle ghiandole endocrine. Tutte le sostanze esterne che noi introduciamo vengono catabolizzate a livello epatico. La compromissione della funzionalità epatica si estrinseca nella comparsa di numerosi segni e sintomi e nella comparsa dell’alterazione della concentrazione a livello sia ematico che urinario di sostanze che andiamo a dosare, che ci aiutano a capirne la presenza, l’entità e la causa.

Cause di malattia epatica

Le principali cause di malattia epatica sono: le tossine (alcol e farmaci), le infezioni (virus, batteri e parassiti), disturbi di vascolarizzazione e di formazione della bile e i tumori (primari). Lo si vede in pazienti perché ogni qual volta che c’è un danno infiammatorio o una morte seguita da rigenerazione continua nelle cellule, in realtà si accumulano divisioni geniche che poi portano alla trasformazione neoplastica e potrebbero diventare tumori secondari attraverso la formazione di metastasi, le quali si localizzano tra le due circolazioni ematiche (sistema venoso e arterioso).

Manifestazioni cliniche della malattia epatica

La malattia può manifestarsi attraverso 4 principali entità cliniche:

• Epatite acuta: compare quando la maggior parte del parenchima epatico è stato danneggiato, e quindi tutte le funzioni non possono essere svolte. Si osserva in malattie che causano necrosi delle cellule epatiche, con conseguente infiammazione. La necrosi è un danno massivo della cellula che porta alla liberazione del contenuto che normalmente è presente nel compartimento intracitoplasmatico. All’interno degli epatociti ci sono una serie di attività enzimatiche tra cui ossidasi, esterasi, che, nel momento in cui la cellula va incontro a necrosi, raggiungono l’interstizio e sono riassorbite a livello ematico. L’indice per valutare la necrosi e la sofferenza epato-cellulare sono le transaminasi. Più alte sono le transaminasi maggiore è il danno, di conseguenza diminuirà la sintesi della bile e quindi vi sarà un aumento di bilirubinemia.
• Epatite cronica: se il danno non è massivo, rapido e acuto e persiste nel tempo per un periodo maggiore a 6 mesi si parla di patologia cronica. Accanto a questa morte epatocitaria vi è la rigenerazione degli epatociti che sostituiscono quelli danneggiati. Non sempre c’è la restitutio ad integrum (la ricostruzione del parenchima epatico), ma vi può esserci un sovvertimento della struttura, perché ci possono essere delle aree dove gli epatociti sono sostituiti da tessuto connettivo fibroso.
• Colestasi: condizione patologica caratterizzata da un ristagno del contenuto delle vie biliari epatiche o extra-epatiche, quindi un ostacolo al reflusso della bile intraepatica che può essere causato da difetti enzimatici ereditari come la sindrome di Johnson, farmaci e colestasi associata a gravidanza (es: cirrosi epatica la cui conformazione strutturale determina una compromissione dei dotti biliari) sia extraepatica (causa: la bile dalla vie biliari intraepatiche passa nel coledoco e quindi un calcolo può causare un ostacolo al deflusso). Quando vi è un ostacolo al deflusso della bile, il suo contenuto viene riassorbito in circolo e quindi vi sarà l’aumento della concentrazione della bilirubina; in genere se la colestasi è extraepatica la bilirubina è già coniugata quindi è diretta e idrosolubile di conseguenza escreta a livello renale. La bilirubina è prevalentemente coniugata se supera 2.5 mg/dl e in questo caso compare l’ittero ovvero la colorazione giallastra della cute e delle sclere. Se la causa è il calcolo nel coledoco, si ha la compressione delle vie biliari esercitata da un tumore della testa del pancreas. La bilirubina è prevalentemente diretta, ovvero coniugata (idrosolubile) e l’eccesso viene allontanato dagli organi che sono preposti alla depurazione del sangue, cioè dal rene attraverso le urine che presenteranno un colore marsala. La bile inoltre è importante per l’assorbimento dei grassi e una ridotta secrezione causa la steatorrea (feci grasse), per la colorazione delle feci (acoliche cioè chiare).
• Cirrosi epatica: è definita un punto di arrivo comune a danni epatici che si svolgono in maniera prolungata nel tempo causati da diversi agenti eziologici di diversa natura. In questa condizione il fegato si presenta con una struttura istologica alterata, infatti all’esame istologico si osserveranno aree cicatrizzate associate con la formazione di noduli di cellule epatiche rigeneranti e ciò influisce sulla vascolarizzazione del fegato stesso e sul deflusso della bile; i noduli si sentono alla palpazione durante l’esame obiettivo nel caso di cirrosi macronodulare, mentre nel caso della cirrosi micronodulare la presenza sarà evidenziata all’esame ecografico e confermato dalla biopsia. Lo sviluppo di questo tipo di risposta causa una distorsione dell’architettura epatica e aumenta la pressione nei vasi sanguigni del distretto portale (ipertensione portale).

Malattie epatiche

L’insufficienza epatica acuta si ha quando si ha un danno massivo del parenchima epatico, il quale si associa alla compromissione rapida di tutte le funzioni epatiche e può causare ittero, coma (il fegato svolge la funzione di detossificazione del metabolismo proteico e nel momento in cui vi è una disfunzione, vi è l’accumulo di queste sostanze a livello ematico e ciò induce encefalopatia epatica con conseguente coma), tendenza all’emorragia per compromissione della funzione emostatica.

La compromissione della funzionalità epatica si osserva in tre situazioni cliniche principali:

• 1. Dopo un grave danno epatico, ad esempio come conseguenza di un’estesa necrosi epatocitaria o di un danno metabolico.
• 2. Dopo un grave shock generalizzato, causato da un’insufficienza di più organi e si verifica quando il quantitativo di sangue diminuisce e quindi per preservare viene compromessa l’irrorazione a livello epatico, renale e a livello dei polmoni e si verificherà in questi pazienti una compromissione respiratoria definita come ARDS.
• 3. Come declino acuto in corso di malattia cronica stabile del fegato provocato di solito da epatite cronica o da cirrosi.

I principali esami che forniscono informazioni sull’insufficienza epatica acuta sono le transaminasi, rilevabili tramite il prelievo ematico e separando il plasma sul quale si vanno ad esaminare le transaminasi, dalla componente cellulare costituita principalmente dai globuli rossi.

Ittero

L’ittero è causato da tutte quelle anormalità che riguardano il metabolismo e l’escrezione della bilirubina. A livello biochimico è definito come un aumento della concentrazione della bilirubinemia nel plasma oltre i livelli normali di 1,2 mg/dl. A livello clinico la colorazione giallastra della cute e delle sclere si manifesta quando la concentrazione della bilirubina supera i 2.5 mg/dl.

Per valutare le varie forme di ittero bisogna ricordare gli indici relativi al metabolismo della bilirubina in quanto essa deriva dalla degradazione dell’emoglobina, la quale si svolge tramite l’emocateresi dei globuli rossi ed è trasportata al fegato dal sangue che dalla milza va al fegato tramite la vena porta.

Nel sangue circolano 2 forme di bilirubina, la bilirubina non coniugata o indiretta (liposolubile) diviene idrosolubile quando passa negli epatociti grazie all’enzima glucorononil-transferasi e prende il nome di bilirubina coniugata o diretta (idrosolubile). Quest’ultima, contenuta nella bile, arriva all’intestino dove subisce ulteriori modifiche a livello dell’intestino distale, dove i batteri scindono la bilirubina coniugata in urobilinogeno, escreto con le feci (colore scuro), mentre una parte può essere riassorbita sia nel sangue ed escreto nel fegato attraverso la ricircolazione enteroepatica, sia dal fegato ed eliminata attraverso i reni.

La bilirubina non coniugata può essere tossica a causa della sua liposolubilità, in quanto tenderà ad accumularsi nei vari organi, ad esempio a livello del cervello si può creare l’ittero nucleare. Alcune condizioni patologiche, come l’anemia emolitica e la degradazione di grossi ematomi sono causate dalla genesi di una maggiore quantità di bilirubina indiretta.

Le tecniche di indagine al quale si fa riferimento per l’inquadramento globale della compromissione epatica sono indicatori biochimici:

• Dosaggio transaminasi (indicatori di necrosi epatocitaria)
• Dosaggio fosfatasi alcalina (enzimi indicatori di una sofferenza delle vie biliari che però è presente anche nelle ossa per questo si valutano i vari lisozimi)
• Dosaggio albumina (proteina plasmatica che diminuisce nell’insufficienza epatica)
• Dosaggio immunologico (l’aumento degli anticorpi come ad esempio il lupus eritematoso sistemico in cui gli autoanticorpi in eccesso possono danneggiare il parenchima epatico)
• Dosaggio dei fattori della coagulazione (aumento del PTT dato che è compromessa la funzione emostatica)
• Prelievo bioptico

Malattie vascolari

Il sangue è fornito al fegato sia per via venosa (arteria epatica) sia attraverso la circolazione venosa portale. Dopo essere passato attraverso i sinusoidi, il sangue lascia il fegato per mezzo della vena centrolobulare e delle vene sovraepatiche che sbucano nella vena cava inferiore.

Ogni componente vascolare del fegato può essere colpita, ci sono parecchie sindromi cliniche e patologiche tra loro distinte. L’infarto vero del fegato è raro grazie alla doppia circolazione e alle estese anastomosi del flusso sanguigno attraverso i sinusoidi. Inoltre il fegato può essere coinvolto nell’insufficienza cardiaca del cuore destro, in quanto si determina una congestione venosa passiva del fegato e quindi assume un aspetto macroscopico che è descritto con il nome di fegato da stasi o a noce moscata, che è appunto la conseguenza del ristagno del sangue venoso all’interno del fegato, perché la sezione destra del cuore in realtà non funziona in maniera adeguata.

Poi un’altra condizione patologica che riscontriamo nei pazienti epatopatici è l’ipertensione portale, cioè un aumento della pressione ematica all’interno del circolo portale. Le cause che possono portare a questo problema vanno distinte in base alla sede dell’ostruzione del flusso portale:

• Pre-sinusoidali: il blocco dei vasi è prima dei sinusoidi epatici
• Sinusoidali: il blocco è a livello dei sinusoidi
• Post-sinusoidali: il blocco è a carico delle vene centrali, delle vene epatiche e della vena cava

Tuttavia le principali cause di ipertensione portale sono le malattie epatiche (sinusoidali), cioè si ha un blocco a livello delle sinusoidi nel parenchima epatico e ciò determina la patologia più importante: la cirrosi epatica.

Malattie infiammatorie

Le malattie infiammatorie epatiche si manifestano quando c’è infiammazione del fegato che persiste per più di 6 mesi dal momento della diagnosi. L’epatite cronica non è una singola malattia, ma viene definita come una sorta di sindrome caratterizzata da diversi agenti eziologici. Clinicamente è definita come una persistenza di anormalità delle prove di funzione epatica per un tempo superiore ai 6 mesi. Si parla di epatite cronica, ad esempio dopo un'epatite acuta nei pazienti in cui, invece di andare a riscontrare un miglioramento delle prove di laboratorio, abbiamo la persistenza e il riscontro di elevati valori delle transaminasi per un periodo superiore ai 6 mesi. Si parla ancora di epatite cronica nei pazienti che manifestano dei sintomi aspecifici di sofferenza come l’anoressia, perdita di peso. Altri pazienti che possono averla sono coloro che si presentano del tutto asintomatici, ma risultano positivi all’HDV o all’HCV.

Le diverse forme di epatite cronica possono essere distinte a seconda del tipo di alterazione del quadro istologico. Emergono sostanzialmente tre tipi di epatite cronica:

• Attiva (o aggressiva): caratterizzata da alterazione infiammatorie croniche associate a necrosi