Patologia cellulare e fisiopatologia completa

Patologia cellulare e fisiopatologia

La patologia è lo studio delle malattie dell'organismo umano. Il termine deriva dalla parola greca che significa "studio della sofferenza". La patologia è suddivisa in generale e sistemica. La patologia generale si concentra sui meccanismi di base attraverso i quali le cellule e i tessuti rispondono agli stimoli anomali che causano la malattia. D'altra parte, la patologia sistemica studia le conseguenze di queste alterazioni sullo stato di salute complessivo dell'individuo.

Il termine omeostasi si riferisce allo stato fisiologico di salute dell'organismo umano, in cui le cellule e l'intero sistema operano in equilibrio. Lo stato di omeostasi è il normale stato fisiologico delle cellule, garantito dall'equilibrio di tutti i meccanismi che lavorano all'interno della cellula. L'omeostasi rappresenta un equilibrio tra i vari meccanismi che operano all'interno della cellula e garantisce lo stato di salute. L'alterazione di questo stato di equilibrio può portare all'insorgenza della malattia, quando i sistemi compensatori non riescono a ripristinare l'omeostasi.

Rudolf Virchow, un patologo del 1800, ha espresso il concetto che le modificazioni a livello delle cellule sono alla base dell'origine delle patologie. Il termine malattia indica la deviazione dalla condizione di equilibrio omeostatico.

Studio delle malattie

In sintesi, la patologia si occupa dello studio delle malattie dell'organismo umano. Lo stato di omeostasi rappresenta l'equilibrio tra i vari meccanismi che operano all'interno della cellula e garantisce lo stato di salute. L'alterazione di questo stato di equilibrio può portare all'insorgenza della malattia quando i sistemi compensatori non riescono a ripristinare l'omeostasi. Il termine malattia indica la deviazione dalla condizione di equilibrio omeostatico, come espresso da Rudolf Virchow.

Il modo in cui si studia la malattia può essere vario e dipende dal livello di analisi che si intende considerare. Ad esempio, si può fare uno studio a livello di popolazione, in cui non si prende in considerazione l'individuo singolo, ma si analizza l'effetto di vari fattori perturbanti sull'intera popolazione, come l'effetto dell'inquinamento prodotto da una fabbrica sulla popolazione del raggio di 5 km. Al contrario, nello studio a livello dell'individuo, ci si focalizza sulle malattie che affliggono le singole persone. Si può inoltre effettuare uno studio a livello di organo, dove si esamina la fisiopatologia di un organo, o a livello del tessuto, dove si considera quali tessuti sono colpiti in una certa patologia. Si può anche fare uno studio a livello delle cellule, per comprendere cosa succede alle cellule in una patologia, oppure a livello degli organelli della cellula. Inoltre, si può studiare la patologia a livello molecolare, analizzando le mutazioni di proteine o altre molecole.

Fattori eziologici delle malattie

Le cause delle malattie prendono il nome di fattori eziologici e possono essere di natura genetica o esterna all'organismo. Ci sono molte malattie che hanno cause esterne, come quelle di tipo fisico (come le radiazioni), chimico (come gli agenti tossici o i deficit nutrizionali) o biologico (come gli agenti infettivi che possono causare malattie).

Le malattie umane possono essere di diverso tipo e possono essere solo di base genetica, come ad esempio l'anemia falciforme o la distrofia muscolare, oppure solo legate a fattori esogeni, come i fattori virali. Tuttavia, nella maggior parte dei casi, le patologie hanno un'etiologia mista, in cui c'è una predisposizione genetica associata a più fattori ambientali che cooperano per lo sviluppo della malattia, come nel caso dei tumori o dell'arteriosclerosi. In generale, le patologie ad eziologia mista sono le più frequenti.

Danno cellulare

Il danno cellulare può essere causato da molteplici fattori, come agenti fisici (traumi, radiazioni, temperature oscillanti), agenti chimici (metalli pesanti, sostanze chimiche tossiche, ecc.), agenti infettivi (virus, batteri, ecc.), alterazioni nutrizionali, radicali liberi, alterazioni genetiche, reazioni immunologiche e ipossia e ischemia. Ognuna di queste condizioni di danno può alterare l'equilibrio cellulare e compromettere la funzione della cellula.

Le proteine sono una delle componenti cellulari più sensibili a questi fattori di danno, poiché possono denaturarsi e accumulare proteine danneggiate all'interno della cellula. Anche le membrane cellulari possono essere danneggiate, non solo quelle plasmatiche, ma anche quelle degli organelli. Ad esempio, se un lisosoma si rompe, gli enzimi litici vengono rilasciati all'interno della cellula. Allo stesso modo, il mitocondrio è un organello molto sensibile alle condizioni di danno, in quanto un deficit di apporto di glucosio o di ossigeno può causare una riduzione dell'attività mitocondriale, fino ad arrivare a un danno completo del mitocondrio.

Le cellule danneggiate possono mettere in atto meccanismi di risposta, come l'adattamento, per tentare di superare la condizione di stress. Tuttavia, se il danno è troppo forte o aumenta costantemente, la cellula entra in una condizione di irreversibilità e può morire. Esistono diverse tipologie di morte cellulare, a seconda del tipo di danno: se il danno è forte e improvviso, la cellula muore per necrosi, mentre se ha il tempo di rispondere, può morire per apoptosi. La necrosi amplifica il danno nel tessuto, mentre una morte per apoptosi contiene il danno a livello cellulare.

La risposta di una cellula al danno dipende dalle caratteristiche della cellula stessa e dal livello di stress. Se il livello di stress è lieve e la cellula ha il tempo di adattarsi, il danno è lieve e la cellula sopravvive. Se il livello di stress è medio, la cellula può indurre apoptosi per tentare di rispondere allo stress. Se lo stress è severo, la cellula non ha il tempo per reagire e muore per necrosi.

Un esempio di danno cellulare causato da ipossia e ischemia è quello a livello cardiaco. Il cuore è irrorato da arterie coronariche, arteriose a fondo cieco, dette per questo arterie terminali. Essendo vasi a fondo cieco, il sangue non può raggiungere certe zone, per cui, in caso di blocco di queste arterie, alcune cellule cardiache si trovano in condizione di ipossia. In caso di ipossia, i cardiomiociti vanno incontro a morte per necrosi. L'area dei cardiomiociti circostante si trova in una condizione ipossica.

Il danno cellulare può avere effetti diversi a seconda della durata, del numero e del tipo di cellule colpite, nonché della loro capacità rigenerativa. Ad esempio, le cellule del nostro organismo si adattano in modo diverso ai casi di ipossia: le cellule miocardiche muoiono dopo 15 minuti, le cellule nervose muoiono dopo 1 minuto circa, mentre i fibroblasti muoiono dopo ore. Inoltre, le cellule del nostro organismo non hanno la stessa capacità rigenerativa, ad esempio le cellule del sistema nervoso hanno poca capacità rigenerativa.

Esempi di danno cellulare

Esistono diversi esempi di danno cellulare, tra cui il danno ipossico (danno da assenza di ossigeno) e l'esposizione al tetracloruro di carbonio (CCl₄), una sostanza tossica che ha effetti diversi in diversi individui a seconda della quantità di enzimi presenti nell'organismo che ne permettono la detossificazione.

L'ipertensione arteriosa può portare ad un ispessimento delle pareti cardiache, soprattutto del ventricolo sinistro, a causa dell'esposizione delle cellule a una pressione più alta del normale. In questo caso, le cellule aumentano di dimensioni per aumentare il loro lavoro, rappresentando un esempio di adattamento ad un'alterazione che porta ad un aumento delle pareti. Se lo stimolo lesivo cronico, ma non letale, continua per un periodo prolungato, le cellule si adattano portando ad una nuova condizione di equilibrio.

Le proteine sono una delle principali componenti coinvolte nella risposta al danno cellulare. Come risposta al danno, si denaturano e non funzionano più. Tuttavia, le cellule hanno evoluto meccanismi di difesa alle condizioni di stress per preservare la forma delle proteine, come la risposta chiamata heat shock, che coinvolge le proteine heat shock (HSP). In condizioni patologiche, le HSP si legano alle proteine cellulari e aiutandole a mantenere la loro conformazione, mentre in situazioni fisiologiche, le HSP possono coadiuvare le proteine a ripiegarsi una volta tradotte dai ribosomi. In condizioni di stress, la quantità di HSP nella cellula aumenta molto.

Le principali HSP sono HSP 70, HSP 60, HSP 90 e HSP 27. Il loro numero corrisponde al peso molecolare delle proteine. La HSP70 serve per il corretto ripiegamento delle proteine uscite dai ribosomi, mentre la HSP60 forma una botte all'interno della quale si ripiega la proteina che ha perso la sua conformazione. Tutti i tipi di HSP funzionano con ATP. Il 30% delle proteine, in condizioni fisiologiche, ha bisogno delle HSP per raggiungere il corretto ripiegamento. In condizioni di stress, le HSP aumentano moltissimo, perché i geni per le HSP sono geni inducibili e vengono trascritti di più in condizioni di stress.

Meccanismi di danno cellulare

Deplezione di ATP

Tra le cause di danno si possono includere l'ipossia, la presenza di cianuro o un deficit di nutrienti come il glucosio. La mancanza di ATP può portare ad una serie di conseguenze negative, tra cui il ridotto funzionamento di attività cellulari che dipendono dall'energia prodotta da ATP, come le pompe sodio-potassio che, se non funzionano correttamente, possono causare l'accumulo di sodio nella cellula e il rigonfiamento cellulare. Inoltre, la pompa che controlla il movimento del calcio può causare un aumento del calcio intracellulare se manca ATP, attivando tutti gli enzimi calcio-dipendenti. Nel caso di danno ischemico, la cellula si sposta dal metabolismo ossidativo a quello glicolitico per produrre ATP, il che porta ad un aumento dell'acido lattico e alla riduzione del pH, provocando una riduzione delle attività enzimatiche e una riduzione della sintesi proteica. Infine, la carenza di ATP può portare all'accumulo di proteine denaturate all'interno della cellula. In sintesi, la carenza di ATP ha un impatto significativo sul funzionamento cellulare e può causare diversi problemi e disfunzioni.

Danno mitocondriale

Il mitocondrio è una delle componenti fondamentali della cellula ed è il responsabile della produzione di energia, sotto forma di ATP, attraverso il processo di fosforilazione ossidativa. Inoltre, il mitocondrio ha un ruolo importante nel controllo della morte cellulare programmata, chiamata apoptosi, che garantisce la morte della cellula senza causare danno tissutale. Tuttavia, il danno mitocondriale può portare alla formazione del poro di transizione della permeabilità mitocondriale, che blocca il potenziale di membrana e porta alla diminuzione della produzione di ATP.

Lo stress ossidativo è un accumulo di radicali liberi, ovvero molecole instabili con un elettrone spaiato nell'orbita più esterna, che possono causare danni a molte strutture cellulari. La produzione di queste molecole avviene soprattutto a livello del mitocondrio durante la respirazione cellulare. Gli intermedi reattivi, prodotti durante la respirazione, possono accumularsi nella cellula in caso di danno mitocondriale, causando l'accumulo di radicali liberi nella cellula stessa. Le cause del danno da stress ossidativo includono esposizione a sostanze chimiche, radiazioni, ischemia da riperfusione, invecchiamento cellulare e fagocitosi.

Le specie reattive dell'ossigeno sono radicali liberi dell'ossigeno, prodotti durante la respirazione cellulare, che possono essere rimossi dalla cellula normalmente. Tuttavia, se queste molecole diventano troppo abbondanti durante le situazioni di stress, i sistemi di rimozione non sono in grado di gestirle e la cellula subisce lo stress ossidativo. Alcune specie reattive dell'ossigeno includono anione superossido, ione perossido, perossido di idrogeno, radicale ossidrile e ione ossidrile.

Il danno da stress ossidativo può causare danni a diverse strutture cellulari, come lipidi, proteine e DNA. Gli elettroni spaiati possono modificare molte sostanze chimiche, come rompere i ponti disolfuro tra le proteine o causare danni a livello del DNA modificando le basi o rompendo la catena del DNA. Inoltre, gli elettroni spaiati possono essere ceduti da una molecola all'altra, dando origine a reazioni dette a catena, come la reazione di perossidazione.

In sintesi, il mitocondrio ha un ruolo fondamentale nella produzione di energia della cellula e nel controllo della morte cellulare programmata. Lo stress ossidativo, causato dall'accumulo di radicali liberi, può causare danni a diverse strutture cellulari e può essere causato da diverse cause come esposizione a sostanze chimiche, radiazioni, ischemia da riperfusione, invecchiamento cellulare e fagocitosi. Le specie reattive dell'ossigeno sono radicali liberi dell'ossigeno che possono causare danni a livello delle proteine, dei lipidi e del DNA.

Radicali liberi e stress ossidativo

I radicali liberi sono specie chimiche altamente reattive che possono causare danni alle cellule e ai tessuti del corpo umano. Questi composti sono generati all'interno della cellula in diversi modi. Una fonte di radicali liberi è rappresentata dalle radiazioni, come i raggi UV e X, che generano la radiolisi dell'acqua, producendo il radicale ossidrile, la specie biologica più reattiva e potente agente ossidante. Un altro modo in cui si generano i radicali liberi all'interno delle cellule è durante la fosforilazione ossidativa, un processo che comporta il passaggio di elettroni e che porta alla formazione di anione superossido e radicale ossidrile come prodotti intermedi. Tuttavia, le cellule sono dotate di enzimi che eliminano queste molecole dei radicali che sfuggono dalla fosforilazione ossidativa.

Anche alcuni metalli di transizione, come il ferro, possono generare radicali liberi attraverso la reazione di Fenton, che parte dall'acqua ossigenata e comporta un cambiamento della valenza del ferro da 2+ a 3+. Per alimentare questa reazione, è necessario che venga prodotto prima il ferro 2+. Queste reazioni generano il radicale idrossilico, che può essere ulteriormente detossificato da altri meccanismi.

Alcune sostanze chimiche, come il tetracloruro di carbonio, possono portare alla formazione di una molecola con un elettrone spaiato, che è una forma radicalica estremamente reattiva nella cellula. Inoltre, l'ossido nitrico o ossido di azoto è una molecola radicalica molto potente nelle cellule, che viene generata all'interno dei fagociti durante la fagocitosi per eliminare i patogeni inglobati. Questa molecola viene prodotta grazie all'azione dell'enzima ossido nitrico sintetasi e può causare danni cellulari se prodotta in quantità eccessive. I radicali liberi possono essere generati all'interno della cellula attraverso diversi meccanismi, tra cui la radiolisi dell'acqua, la fosforilazione ossidativa, la reazione di Fenton, alcune sostanze chimiche e la produzione di ossido nitrico durante la fagocitosi. Le cellule hanno meccanismi di difesa per contrastare gli effetti dannosi dei radicali liberi, ma in alcune condizioni patologiche, la produzione e l'accumulo di radicali liberi possono superare la capacità delle cellule di neutralizzarli, portando a stress ossidativo e danni cellulari.

L'ossido di azoto (NO) è prodotto dalle cellule tramite l'enzima ossido nitrico sintetasi (NOS) che catalizza la trasformazione dell'arginina in citrullina, passando attraverso l'N-idrossil arginina. L'ossido di azoto viene utilizzato dai fagociti per eliminare i patogeni, ma essendo un gas può diffondere all'interno e all'esterno della cellula causando danni a se stesso e alle cellule circostanti.

L'ossido di azoto può anche essere convertito in perossinitrito, una molecola altamente reattiva che può generare radicali reattivi dell'ossido di azoto come NO₂^- e NO₃^-. Questi radicali possono causare danni alle cellule attraverso una reazione a catena divisa in tre fasi: innesco, propagazione e arresto. La perossidazione lipidica è una delle reazioni più importanti che si propagano all'interno della cellula e riguarda le catene laterali dei fosfolipidi di membrana, colpendo le catene non sature dei lipidi. La reazione inizia con la formazione di un radicale che interagisce con la catena lipidica trasferendo il suo elettrone. La catena lipidica a sua volta cederà l'elettrone alla molecola vicina, innescando una reazione a catena che coinvolge i vari lipidi di membrana e causando la disorganizzazione della struttura della membrana plasmatica.

Durante la respirazione ossidativa, circa il 4% dell'ossigeno non viene ridotto ad acqua ma è trasformato in prodotti reattivi dell'ossigeno. Ci sono molte altre reazioni cellulari che, utilizzando enzimi, portano alla perdita casuale di elettroni come le NADPH ossidasi, i citocromi e le prostaglandine.

Le specie reattive dell'ossigeno sono anche prodotte durante l'infiammazione come arma per distruggere i patogeni. Tuttavia, un aumento patologico di questi radicali può causare danni tissutali come l'esposizione a raggi, il danno tissutale con infiammazione, l'ischemia e la riperfusione e alcune sostanze come il fumo di sigaretta. In sintesi, le cellule sono esposte a livelli fisiologici di specie reattive dell'ossigeno, ma un aumento patologico di queste molecole può causare danni tissutali. La comprensione dei meccanismi coinvolti nella produzione di radicali liberi e nella loro azione può aiutare a sviluppare strategie terapeutiche per ridurre i danni causati da queste molecole.

Lo stress ossidativo è causato dall'accumulo di radicali liberi, molecole altamente reattive che possono essere generate dal metabolismo cellulare, dalle radiazioni...