Patogenicità dell'obesità e le varie conseguenze fisiopatologiche sull'organismo

Obesità: una malattia cronica

L'obesità è una malattia cronica causata da un aumento del tessuto adiposo nell’organismo. Esistono forme primarie e secondarie:

• Obesità primaria: interessa il 20-40% della popolazione, compresi anche i bambini. È importante sottolineare come livelli socioeconomici più bassi siano caratterizzati da una maggiore incidenza di obesità. Si può affermare che sia in corso una epidemia di obesità.
• Obesità secondaria: dovuta a una seconda malattia, per esempio cause neurologiche come lesioni dell'ipotalamo oppure cause endocrinologiche (come iperinsulinismo dovuto a tumori endocrini a livello del pancreas) e ipercorticosurrenalismo.

Valutazione della quantità di tessuto adiposo

Come faccio a capire la quantità di tessuto adiposo? L'IMC (o BMI) è impreciso perché un culturista può avere un IMC alto senza un filo di grasso. Oltre all'IMC si valuta la circonferenza vita perché misura il tessuto adiposo addominale che è il più pericoloso, in quanto in condizioni di resistenza all'insulina i lipidi rilasciati vanno direttamente al fegato.

Causa e incidenza dell'obesità

L'obesità è una malattia cronica caratterizzata dall'aumento della quantità di tessuto adiposo nell’organismo. È causata da fattori ereditari e non ereditari che determinano un introito di alimenti eccedente il dispendio energetico. L’apporto energetico eccede il consumo e le calorie in eccesso vengono immagazzinate sotto forma di trigliceridi nel tessuto adiposo. L’obesità è considerata una epidemia: raggiunge fino a un terzo della popolazione adulta in molti paesi industrializzati. Può essere un fattore di rischio di morbilità e mortalità sia per le complicanze dirette sia per le patologie associate.

Controllo della fame e del bilancio energetico

Coinvolge processi complessi e ridondanti che regolano il controllo della fame e della sazietà e il bilancio energetico dell’organismo, a loro volta determinati da fattori genetici, ambientali, psicologici e sociali.

Tipologie di obesità

Dal punto di vista anatomico, si distinguono forme diffuse a tutto il corpo e forme con localizzazioni particolari (androide, ginoide):

• Androide: localizzata soprattutto all'addome, è quella più importante dal punto di vista metabolico.
• Ginoide: riguarda prevalentemente la porzione adiposa sottocutanea.

Meccanismi di prevenzione dell'obesità

Esistono meccanismi che prevengono l’obesità, ma se continuiamo ad essere iperfagici questi meccanismi si inceppano stabilendo un equilibrio più alto. Appena perdiamo peso tendiamo ad acquistarlo perché l’equilibrio è spostato sulla fame. Bisogna sempre considerare l’equilibrio tra introito e dispendio energetico. L’obesità dipende quindi da uno sbilanciamento tra introito e dispendio energetico, molti fattori controllano l'equilibrio.

Nei centri della fame e della sete ipotalamici si crea la resistenza all’insulina e alla leptina per cui non funzionano più bene, di conseguenza il paziente non rileva il segnale di sazietà. Nell'uomo è uno dei disturbi metabolici più frequenti.

Fabbisogno energetico

Il consumo energetico giornaliero complessivo deriva dalla somma dell’energia necessaria per il metabolismo basale, per la termogenesi e del fabbisogno per l’attività fisica. È pari a:

• 36 Kcal/Kg per il maschio
• 34 Kcal/Kg per una femmina

È un fabbisogno ampiamente variabile che dipende da diverse condizioni fisiologiche (es. sesso, accrescimento, gravidanza, attività fisica) e patologiche (traumi, febbre, alterazioni tiroidee). Per il pediatra sarà più semplice curare l’obesità perché può sfruttare l’accrescimento. In una dieta occidentale media il 40%-60% del fabbisogno energetico giornaliero viene assunto come glucidi, circa il 30% come lipidi ed il rimanente come proteine.

Bilancio energetico e controllo

Il bilancio energetico dice che l’introito deve essere uguale al dispendio energetico. Cosa include il dispendio energetico? Metabolismo basale, termogenesi, effetto termico degli alimenti e attività fisica. Il controllo energetico è regolato da centri che si trovano nel talamo e nell’ipotalamo che interagiscono con segnali derivati dalla corteccia e dalla periferia.

Regolazione fisiologica della massa adiposa

La regolazione operata dal SNC sull’introito energetico è influenzata da stimoli provenienti dalla periferia, trasmessi sia tramite i SNA sia attraverso il sangue. In condizioni fisiologiche la massa adiposa è sottoposta ad una regolazione omeostatica che si oppone a brusche variazioni, aumentando o riducendo l’appetito e il dispendio energetico di conseguenza. Questa regolazione è in parte alterata nell’obesità. La regolazione avviene con stimoli che operano sull’introito e sul dispendio energetico.

Alcuni di questi stimoli sono a breve termine, altri sono segnali a lungo termine. Quelli a breve termine durano ore/minuti, ad esempio il senso di pienezza gastrica. Altri invece di lunga durata da giorni a settimane ed agiscono modulando l’effetto di quelli a breve termine. Leptina e insulina sono a lungo termine ma anche a breve termine e quelli regolati dal sistema gastrointestinale sono a breve termine.

Controllo dell’introito energetico

Il controllo dell’introito energetico è regolato da tessuto adiposo e dai centri di talamo e ipotalamo, che ricevono impulsi da SNA, corteccia, sensi e dal sistema gastrointestinale. Tutti questi sistemi producono una serie di fattori anoressizzanti e oressizzanti cioè fattori che determinano un aumento o una riduzione dell’introito energetico (regolano il senso di fame). Anche il tessuto adiposo svolge questa funzione producendo citochine (non ha quindi la sola funzione di deposito). Ad esempio la leptina viene prodotta in quantitativo proporzionale alla massa del tessuto adiposo e ha un effetto anoressizzante.

Il controllo energetico deriva dall’attività di centri del cervello che producono sostanze oressizzanti e anoressizzanti situati in:

• Talamo: nucleo arcuato o infundibolare e nucleo paraventricolare
• Ipotalamo: nucleo laterale, ventromediale, periformicale, sovraottico
• Tronco encefalico (nucleo del tratto solitario)

Dall’integrazione di questi segnali abbiamo l’aumento dell’appetito o la sazietà. A livello dell’ipotalamo sono localizzati i centri della fame. Lesioni a livello dell’ipotalamo possono portare ad iperfagia con conseguente aumento di peso, poiché arrestano la produzione di tali neuropeptidi. A questo livello vengono integrate le informazioni derivanti dal tessuto adiposo e dall’apparato gastroenterico.

I neuropeptidi rappresentano la controparte molecolare dei centri della fame e della sazietà. Le molecole oressizzanti e anoressizzanti sono tante: vengono prodotte in quantità ridondante e hanno effetti contrapposti che si bilanciano tra loro definendo l’impulso finale. La ridondanza di queste molecole è motivo della grande eterogeneità delle forme di obesità e delle difficoltà che si incontrano nel suo trattamento. Alcune molecole originano nei centri del sistema nervoso centrale, altre nella periferia e altre in entrambi i siti, ad esempio la leptina viene prodotta sia a livello del tessuto adiposo sia a livello del SNC.

Stimoli per l’introito energetico

• Stimoli dal circolo ematico: sono ormoni prodotti da certe ghiandole endocrine, citochine, peptidi di segnalazione e metaboliti energetici.
• Stimoli dal sistema nervoso: sono stimoli corticali, sottocorticali e stimoli sensoriali (es: fame causata dal profumo di un alimento), ma anche stimoli derivanti dalla distensione dei visceri e chemocettori epatici e portali.

Ognuno di questi stimoli, integrati nel SNC, va a modulare la produzione e l’attività dei centri anoressizzanti e oressizzanti determinando alla fine un aumento o una riduzione dell’appetito. Anche l’influenza dei fattori psichici contribuisce: ad esempio, fame nervosa.

Nell’immagine sono raffigurati i meccanismi di controllo dell’equilibrio energetico dell’organismo. Osserviamo i centri anoressizzanti e oressizzanti, gli stimoli che derivano dopo il pasto (che dipendono dalla distensione dei visceri), stimoli che derivano dal rilascio di proteine intestinali, stimoli che derivano dal pancreas (es. un altro ormone anoressizzante è l’insulina, anche se generalmente ha un effetto ingrassante perché facilita l’ingresso del glucosio all’interno del tessuto adiposo e il glucosio può essere utilizzato per la formazione di grassi) e stimoli dovuti al rilascio di citochine anoressizzanti da parte del tessuto adiposo.

Nel digiuno aumenta la grelina che è una molecola oressizzante e si riduce invece l’insulina che è anoressizzante. Per determinare i livelli di obesità di un paziente sono necessari test mirati talvolta ritenuti intrusivi (non basta il BMI). Un modo semplice è valutare i livelli di leptina che vengono prodotti a livello del tessuto adiposo, tramite prelievo sanguigno: alti livelli di leptina si ritrovano negli individui obesi. Nonostante sia un agente anoressizzante, quando un individuo ha un’obesità di alto grado perde sensibilità all’insulina e alla leptina e la trasduzione del segnale avviene in modo irregolare e si genera una resistenza all’insulina anche a livello centrale (hanno insulina alta, leptina alta ma invece di avere una riduzione della fame hanno sempre fame: non si saziano perché c’è resistenza). Quindi nonostante il recettore si leghi al suo ligando, la trasduzione del segnale non avviene in maniera corretta. Le citochine e gli acidi grassi liberati dal tessuto adiposo nell’obeso vanno ad inibire la via di segnalazione sia in un senso che nell’altro. A questo punto ne consegue che AGRP (oressigena) aumenta e POMC (anoressizzante) diminuisce quindi l’obeso ha fame nonostante il tessuto adiposo sia abbondante e ci siano alti livelli di leptina.

Vediamo nella via di trasduzione del segnale della leptina e dell’insulina che dopo interazione con i loro recettori, a livello dei nuclei oressigeni esercitano un effetto inibitorio, ovvero una riduzione della AGRP che è una sostanza oressigena mentre sui neuroni POMC anoressigeni determinano un’aumentata produzione del gene POMC che è anoressigeno. Vediamo anche che le due vie di trasduzione del segnale di leptina e insulina sono relate ovvero la via di trasduzione della leptina dipende in parte da quella dell’insulina.

Sostanze oressizzanti

Sono prodotte dai neuroni oressigeni e aumentano l’appetito:

• Neuropeptide Y (NPY): espresso ad alti livelli dai neuroni oressigeni del nucleo arcuato e svolge un’azione di breve durata sui recettori Y1 e Y5 che si trovano nei nuclei oressigeni dell’ipotalamo laterale e parafornicale. (l’NPY attiva i neuroni oressigeni).
• AGRP: prodotta dagli stessi neuroni che esprimono NPY ed è uno dei più potenti agenti oressizzanti. Ha emivita più lunga di NPY e ha azione antagonista sul sistema melanocortinico, specie su MC4 recettore, contrastando la sua stimolazione da parte di alpha-MSH che è una sostanza anoressizzante centrale. L’AGRP inibisce i centri anoressigeni e ne consegue aumento dell’appetito.
• Grelina: è prodotta dalle cellule del nucleo arcuato dell’ipotalamo e dal fondo dello stomaco, stimola i neuroni NPY che sono inibiti da leptina e insulina. È un peptide di 28 aminoacidi legato ad un acido grasso (l’acido ottanoico) e deriva dalla proteolisi di un precursore, pro-grelina, prodotto dalle cellule della mucosa gastrica, del tratto enterico, del pancreas, e da neuroni ipotalamici. La grelina agisce attraverso il recettore secretagogo del GH (GHS-R). Le concentrazioni plasmatiche di grelina variano in relazione ai pasti e sono considerate uno dei regolatori principali dello stimolo dell’assunzione di cibo stimolando l’attività dei neuroni oressizzanti che rilasciano NPY e AgRP. Tuttavia, esplica anche un’attività nella regolazione del bilancio energetico.
• Orexine A e B: sono prodotte dall’ipotalamo e dai plessi nervosi intestinali.
• Glucocorticoidi: il cortisone fa venire fame.

Uno dei mediatori principali dei segnali oressizzanti è AMPK.

Sostanze anoressizzanti

Danno il senso di sazietà e sono:

• POMC: è un gene che codifica per una proteina che si chiama propiomelanocortina da cui derivano per taglio ad opera di un enzima proteolitico vari ormoni più corti tra cui l’ACTH (che stimola la produzione di glucocorticoidi a livello della surrenale), beta e gamma lipoproteina, la beta-endorfina e la metencefalina e α-MSH. In particolare nell’ipotalamo la leptina induce espressione/rilascio di neuropeptidi, come la propiomelanocortina POMC e inibisce il rilascio del neuropeptide Y. Nell’ipotalamo la POMC viene scissa, producendo α-MSH ad opera di pro-ormone convertasi. L’α-MSH è un ormone stimolante i melanociti ed è anche un importante regolatore dell’appetito. Tramite l’interazione con MC4R regola l’appetito, mentre interagendo con i recettori per la melanocortina stimola i melanociti. Quando α-MSH prodotto dai neuroni del nucleo arcuato interagisce con il suo recettore a livello del nucleo paraventricolare viene indotto un potente segnale di sazietà anoressigeno e contemporaneamente vengono inibiti i neuroni oressigeni.
• Colecistochina (CCK): prodotta nel duodeno e digiuno ritarda lo svuotamento gastrico e stimola la secrezione biliare e pancreatica, quindi, ha un effetto anche di sazietà che interviene in seguito all’assunzione di cibo. L’interazione con i recettori CCK-A a livello del sistema vagale afferente agisce come segnale di sazietà bloccando l’assunzione di cibo. L’azione di CCK è di breve durata.
• Insulina, amilina, enterostatina e polipeptide pancreatico (PP): tutte prodotte dal pancreas. Il PP è strutturalmente simile a PYY e si pensa operi tramite un segnale a lungo termine.
• Oxintomodulina e GLP1: potenti anoressizzanti prodotti a livello intestinale derivati dal gene del proglucagone da parte del pancreas e delle cellule neuroendocrine dell’intestino e contribuiscono ai segnali che regolano la sazietà, l’equilibrio nutritivo e la secrezione insulinica.
• Noradrenalina e dopamina: possono avere azione oressigena o anoressigena a seconda dei recettori che vengono stimolati.
• Leptina: è un peptide di 116 amminoacidi, prodotta dal tessuto adiposo, proporzionalmente alla massa del tessuto adiposo, è utilizzata quindi anche per valutare la quantità di massa adiposa. Agisce tramite uno specifico recettore (LEPR), regolando il rilascio di neuropeptidi con attività anoressizzante e favorendo il dispendio energetico. La via di trasduzione dei recettori della leptina è una via di trasduzione JAK/STAT. Secreta in modo direttamente proporzionale alla massa adiposa. Inibisce NPY/AGRP (oressigeni) e stimola POMC/CART (anoressigeni).

Meccanismo di trasduzione della leptina

C’è un crosstalk tra insulina e leptina: insulina tramite il suo recettore attiva IRS1, che, tramite la tirosina chinasi, attiva AKT, questo inibisce FOXO1, che induce la trascrizione del gene, in questo modo viene inibita la produzione di potente oressizzante. La leptina, tramite la via JAK-STAT, inibisce STAT3 che inibisce la trascrizione della proteina. Quindi entrambe, in maniere diverse ma anche tramite crosstalk, agiscono sui neuroni oressigeni inibendoli. Invece, attivando le stesse vie di trasduzione del segnale sui neuroni POMC/CART, che sono quelli anoressigeni, si verifica l’attivazione del recettore dell’insulina, che inibisce FOXO1, che inibisce in queste cellule la trascrizione del gene POMC, quindi venendo meno l’inibizione aumenta l’azione anoressizzante. La via JAK/STAT della leptina induce il gene POMC, e abbiamo alla fine aumento dell’azione anoressizzante e inibizione di quella oressizzante. Questo ci spiega come mai sia così difficile tenere a dieta i grandi obesi, perché hanno tantissima fame, la via anoressizzante non funziona nel modo corretto, per via della resistenza a insulina e leptina.

Vediamo qui più nel dettaglio l’integrazione dei segnali mediati da leptina e da insulina a livello ipotalamico. Vediamo le due risposte: oressizzante e anoressizzante. La leptina prodotta dall'adipocita interagisce con il suo recettore (LEPR o OBR, recettore dell’obesità). La leptina inibisce la NPY e inibisce la risposta oressizzante mentre attiva quella anoressizzante, sempre con lo stesso recettore, che determina un aumento di POMC, clivato da quell'enzima, e produce vari frammenti peptidici per cui anche questo recettore MC4R induce la risposta anoressizzante.

Alla fine abbiamo una risposta che agisce sugli effettori, tra cui abbiamo il TRH e il TSH (risposta comportamentale e risposta genomica della tiroide).

Obesità monogeniche nell'uomo

Nell’uomo esistono forme di obesità monogeniche associate a iperfagia date da:

• Difetto di leptina: il gene è mutato quindi l’individuo non produce leptina. Ne consegue che manifesta iperfagia poiché la leptina è anoressizzante. Generalmente colpisce i bambini, in quanto è una malattia congenita quindi l’obesità inizia precocemente. Gli individui con questo difetto se non mangiano dimagriscono ma appena si sospende la dieta, manifestano iperfagia.