Oppioidi

La nocicezione

La nocicezione è il meccanismo con cui uno stimolo doloroso viene trasmesso dalla periferia al SNC mediante un circuito trisinaptico: lo stimolo attiva nocicettori periferici, i cui neuroni afferenti inviano lo stimolo alle CP del MS e dal MS lo stimolo raggiunge il talamo e poi la corteccia (via ascendente del dolore).

Vie discendenti del dolore

Mesencefalo

I neuroni della sostanza grigia periacqueduttale (PAG) ricevono afferenze dalla corteccia, dal talamo, dall’ipotalamo e proiettano ai nuclei della formazione reticolare nel bulbo, tra cui il nucleo del rafe magno dal quale partono fibre discendenti che arrivano nelle CP del MS. Questo modula il dolore mediante due sistemi:

Sistema del "Gate Control"

Nella sostanza gelatinosa del CP del MS avviene il “gate control” degli stimoli dolorosi in arrivo. In questo sistema sono coinvolti:

• Fibre di medio calibro Aδ (A delta) mieliniche a conduzione rapida: responsabili della trasmissione del 1° dolore.
• Fibre di piccolo calibro C amieliniche a conduzione lenta: responsabili della trasmissione del 2° dolore.
• Fibre di grosso calibro (Aβ), che trasmettono stimoli non dolorosi (es: stimoli meccanici, come quelli tattili o pressori).
• Interneurone encefalinergico inibitorio: blocca la trasmissione dello stimolo doloroso ai centri superiori.

La teoria del cancello suggerisce che, dato che queste fibre arrivano nel CP del MS e vanno ad attivare lo stesso neurone che porterà il messaggio al cervello, ci sono dei neuroni che assegnano la priorità, e questo tipo di controllo è detto gate control (cancello). Le fibre Aβ attivano l’interneurone encefalinergico inibitorio, che quindi bloccherà la trasmissione di eventuali segnali dolorifici fino al cervello (cancello chiuso: non percepisco dolore); invece le fibre Aδ e C inibiscono l’interneurone encefalinergico inibitorio, che quindi non può bloccare la trasmissione dello stimolo doloroso ai centri superiori (cancello aperto). Quindi, se prevale l’azione delle fibre Aβ, non si percepisce dolore, mentre se prevale l’azione delle fibre Aδ e C, il dolore viene percepito.

Sistema delle vie discendenti inibitorie

La 5HT e la NA, rilasciate rispettivamente dal nucleo del rafe magno e dal locus coeruleus alle CP del MS, attivano gli interneuroni encefalinergici inibitori situati nella sostanza gelatinosa, i quali rilasciano encefalina (oppioide endogeno). L’encefalina si lega ai recettori oppioidi e svolge due azioni: inibisce direttamente i neuroni delle CP del MS che trasportano lo stimolo al talamo, oppure diminuisce il rilascio di neurotrasmettitori eccitatori (glutammato, sostanza P) dalle terminazioni presinaptiche delle fibre Aδ e C con conseguente blocco della conduzione dello stimolo doloroso dal MS al talamo (via ascendente).

Classificazione del dolore

In base alla durata

• Acuto: dolore transitorio che scompare quando la lesione guarisce. Trattamento di breve durata con FANS o oppioidi in base all’intensità del dolore.
• Cronico: si presenta a intervalli regolari o persiste da molto tempo (> 6 mesi). Può essere:
  • Benigno (non associato a tumori) e richiede l’utilizzo per lungo tempo di FANS e talvolta di antiepilettici o antidepressivi. Si sta valutando l’uso di oppioidi quando la terapia non risponde ai FANS.
  • Da cancro (associato a tumori) che, in base all’intensità, può essere trattato prima con i FANS, poi oppioidi deboli e poi oppioidi forti. Trattamento limitato nel tempo.

In base alla fisiopatologia

• Dolore nocicettivo: in base alla localizzazione dei nocicettori attivati dalla lesione tissutale, può essere classificato in:
  • Somatico (nocicettori situati nei tessuti superficiali come la cute o nei tessuti profondi come ossa, articolazioni, muscoli).
  • Viscerale (attivazione di nocicettori situati negli organi interni).
• Dolore neuropatico: si ha una lesione o una patologia del SNP (dolore periferico come nevralgia, neuropatia diabetica, danni nervosi causati da chemioterapia) o del SNC (dolore centrale causato per es. da ischemia cerebrale, sclerosi multipla). Il dolore neuropatico è un dolore lancinante di difficile localizzazione caratterizzato da iperalgesia (aumentata sensibilità al dolore) e allodinia (uno stimolo normalmente non doloroso viene percepito come doloroso). Trattamento: i FANS e gli oppioidi sono poco efficaci nel dolore neuropatico, ma sono più indicati antidepressivi e antiepilettici.

Farmaci usati nella terapia del dolore

FANS, analgesici oppioidi e farmaci adiuvanti. In base al dolore, la terapia è diversa:

• Dolore da lieve a moderato con durata limitata nel tempo: FANS ± adiuvanti per un periodo massimo di 7-10 giorni.
• Dolore da lieve a moderato non controllato: oppioidi deboli ± FANS ± adiuvanti quando i FANS non sono più efficaci (a causa dell’effetto tetto).
• Dolore da moderato a severo: oppioidi forti ± FANS ± adiuvanti quando gli oppioidi deboli non sono più efficaci (a causa dell’effetto tetto).

I farmaci adiuvanti non sono analgesici, ma potenziano l’efficacia, riducono le dosi e contrastano gli effetti collaterali degli analgesici.

Corticosteroidi

Hanno un'azione antinfiammatoria, soprattutto Desametasone e Prednisone (Deltacortene).

TCA

Inibiscono la ricaptazione di 5HT e NA che attivano le vie discendenti del dolore. Migliorano il legame degli oppioidi ai propri recettori, riducono il fenomeno della tolleranza. Sono usati nel dolore neuropatico e come adiuvanti degli oppioidi.

Antiepilettici

Utilizzati nel dolore neuropatico lancinante: Gabapentin, Pregabalin e Na-bloccanti (incluso valproato).

Altri farmaci

• Anestetici locali (lidocaina)
• α Agonisti (es: clonidina)
• Ca²⁺ antagonisti, inibitori del recettore NMDA (es: Ketamina)
• Miorilassanti (es: Baclofene)
• Bisfosfonati: riducono il riassorbimento osseo tramite l’inibizione dell’azione degli osteoclasti. Sono indicati nel dolore osseo (es: dolore da metastasi ossee, trattamento dell’ipercalcemia dei tumori maligni). In ambito oncologico viene utilizzato il pamidronato.

Analgesici oppioidi

Recettori oppioidi: sono recettori accoppiati a proteine G inibitorie (G_i/G₀) che inibiscono l’adenilato-ciclasi e questo comporta:

• A livello presinaptico: l’inibizione dell’apertura dei canali del Ca²⁺ voltaggio-dipendenti, perciò diminuisce l’ingresso di Ca²⁺ nelle cellule e riduzione del rilascio di neurotrasmettitori.
• A livello postsinaptico: stimola l’apertura dei canali del K⁺, aumenta l’uscita di K⁺ dalle cellule, iperpolarizzazione della membrana, perciò il potenziale di membrana si allontana dal valore soglia e diminuisce la probabilità che la cellula generi un pda (riduzione dell’eccitabilità neuronale).

Ci sono 3 tipi di recettori oppioidi (μ, δ, κ) localizzati sia nel SNC che nel SNP (soprattutto a livello GI).

• μ (1,2,3): analgesia spinale e sopraspinale, depressione respiratoria, inibizione della tosse, miosi, ridotta motilità GI (stipsi), euforia/disforia, sedazione, nausea e vomito, ipotensione, bradicardia.
• κ (1,2,3): analgesia spinale, euforia/disforia, sedazione.
• δ (1,2): analgesia spinale e sopraspinale, euforia/disforia, nausea e vomito, miosi.

Tutti e tre i recettori vengono bloccati dall’antagonista Naloxone. Per ciascun recettore esistono numerosi sottotipi che hanno attività specifiche: ad esempio i recettori μ1 sono responsabili dell’analgesia sopraspinale, mentre i recettori μ2 mediano la depressione respiratoria.

Localizzazione dei recettori oppioidi

• Analgesia: sostanza gelatinosa del CP del MS, PAG, nucleo del rafe magno, talamo.
• Respirazione, tosse, nausea-vomito, diametro pupillare: parte ventrale del tronco encefalico.
• Secrezione endocrina (LH, FSH, ACTH, ADH, GH, prolattina): ipotalamo.
• Comportamento e umore (gratificazione, euforia e disforia, affettività): sistema limbico (ippocampo).