Omeostasi

1) OMEOSTASI

É l'insieme dei processi che permettono all’organismo di mantenere costanti i parametri chimico-fisici del

suo ambiente interno. La sopravvivenza, difatti, è data dalla capacità di mantenere costante l’ambiente

corporeo. L'organismo è in grado di monitorare il proprio stato interno e intraprendere azioni atte a

correggere le variazioni che minacciano la sua normale funzione. I fattori regolari omeostaticamente sono:

→

• Nutrienti le cellule necessitano di un continuo apporto di molecole di nutrienti per la produzione di

energia; →

• Ossigeno/Anidride carbonica le cellule necessitano di O per svolgere le reazioni chimiche

2

esoergoniche. La CO prodotta durante queste reazioni deve essere rimossa affinché non aumenti l’acidità

2

dell’ambiente interno;

→

• Prodotti di rifiuto per evitare gli effetti tossici del loro accumulo;

→

• Acqua/Sali/Elettroliti le concentrazioni relative di sale (NaCl) e acqua dell’ambiente extracellulare

influenzano la quantità di acqua che entra ed esce dalla cellula. Elettroliti per eccitabilità;

• pH → variazioni di pH nell’ambiente extracellulare influenzano negativamente la funzione delle cellule

nervose e perturbano l’attività enzimatica di tutte le cellule;

• Volume e pressione → sangue deve avere un volume e quindi una pressione tale da poter raggiungere

tutti i distretti del corpo;

• Temperatura → se troppo bassa le funzioni delle cellule rallentano, se troppo alta le proteine vengono

compromesse.

(concentrazione, volume/pressione del sangue e temperatura corporea sono collegati).

Quando l'omeostasi è perturbata l'organismo tenta di compensare. Se questo processo di compensazione

ha successo, l'omeostasi è ristabilita. Se la compensazione fallisce, la conseguenza può essere la malattia.

Nella forma più semplice un sistema di controllo consiste in tre componenti

1. Un sistema di sensori, che misurano la variabile controllata;

2. Un centro di integrazione dove la misura è paragonata ad un valore di riferimento (set point);

3. Un sistema di effettori capaci di modificare il parametro da controllare, riportandolo al valore di

riferimento ogni volta che esso si modifica.

Lo scopo dell’omeostasi è quello di mantenere l’equilibrio dinamico dei compartimenti corporei. È

importante sottolineare che omeostasi non è sinonimo di equilibrio. Ad esempio, i compartimenti

intracellulare ed extracellulare dell’organismo sono in equilibrio osmotico, ma in disequilibrio chimico ed

elettrico. Si realizza così un equilibrio dinamico, che è proprio lo scopo dell’omeostasi.

2) TRASPORTATORI DI MEMBRANA

I trasportatori di membrana sono proteine che permettono il movimento di sostanze tra il LIC e il LEC. I

trasporti mediati dai carrier sono la diffusione facilitata, il trasporto attivo primario e secondario. La

diffusione facilitata permette il trasporto secondo gradiente di concentrazione (non implica l’uso di energia

sottoforma di ATP), cioè da una maggiore a bassa concentrazione. L’acqua e gli ioni vengono trasportati

attraverso le proteine canale che creano un poro pieno d’acqua in continuità tra il LIC e il LEC, sono

altamente selettivi, caratteristica data dalla dimensione del poro e dalla carica elettrica degli AA che

rivestono il canale. Ne esistono di due tipi: canali aperti (aperti per la maggior parte del tempo) e canali

controllati (chimicamente, voltaggio-dipendenti, meccanicamente, tramite fosforilazione). I carrier invece

trasportano molecole organiche (glucosio e AA) che sono troppo grandi per essere traportati dalle

proteine canale, e durante il trasporto subiscono un cambio conformazionale che rende questo tipo di

trasporto più lento. A differenza delle proteine canale, non si crea mai una connessione diretta tra LIC e

LEC. Le proprietà dei carrier sono:

• Specificità → capacità di un carrier di trasportare solo una molecola o un gruppo di molecole

strettamente correlate (es. trasportatore GLUT, specifico per zuccheri a 6 atomi di carbonio);

→

• Competizione i substrati competeranno l'uno con l'altro per i siti di legame sul trasportatore stesso. Ad

es. il galattosio compete per i siti di legame sui trasportatori GLUT e spiazza alcune molecole di glucosio,

dunque, la velocità di trasporto di glucosio diminuisce.

• Saturazione → la velocità di trasporto di un substrato dipende sia dalla concentrazione del substrato

stesso sia dal numero di molecole carrier. Per un numero fisso di carrier, tuttavia, nel momento in cui la

concentrazione di substrato aumenta, la velocità di trasporto aumenta fino a un massimo, il punto in cui

tutti i siti di legame dei carrier sono occupati dal substrato. A questo punto, si dice che i carrier hanno

raggiunto la saturazione.

I trasportatori di membrana che mediano il trasporto attivo primario sono chiamati pompe ATPasi, in

+ +

quanto sono enzimi che sono in grado di idrolizzare ATP in ADP e P un esempio è la Na /K ATPasi che

i,

+ +

pompa 3 Na fuori dalla cellula e 2 K dentro la cellula per ogni molecola di ATP consumata. Invece i

trasportatori del trasporto attivo secondario usano l’energia cinetica che si muove lungo il suo gradiente di

concentrazione per spingere altre molecole contro il loro gradiente di concentrazione. Un esempio è il

+

trasportatore Na /glucosio (SGLUT): usa l’energia potenziale immagazzinata nel gradiente di concentrazione

+

del Na per spostare il glucosio contro il suo gradiente di concentrazione.

3) POTENZIALE DI MEMBRANA A RIPOSO

Tutte le cellule (non solo le cellule eccitabili) hanno un potenziale di riposo con l’interno della cellula

negativo rispetto all’esterno. La cellula ha un potenziale di membrana a riposo di -70 mV. La maggior parte

+ +

delle cellule sono circa 40 volte più permeabili agli ioni K rispetto agli ioni Na , con il risultato che il

+

potenziale della membrana cellulare a riposo è più vicino all’E (E = potenziale di equilibrio per il K )

k k

di -90 mV che all’E che è di +60 mV.

Na

Perché E = -90 mV?

k

Il gradiente di concentrazione del potassio preme per indirizzare il flusso di ioni da LIC a LEC.

Lo spostamento di cationi potassio secondo gradiente di concentrazione genera una differenza di quantità

di cariche fra interno ed esterno della cellula. L’interno della cellula si carica negativamente, mentre +

l’esterno si carica positivamente, ma il gradiente elettrico che si è formato tende a riportare gli ioni K

all’interno. Il flusso netto di ioni cessa quando il gradiente elettrico orientato verso l’interno controbilancia

esattamente il gradiente di concentrazione orientato verso l’esterno. Il potenziale di membrana esistente in

+

queste condizioni rappresenta il potenziale di equilibrio per il K : E = -90 mV. (il sistema è in equilibrio

k

elettrochimico).

Ogni ione ha il proprio potenziale di equilibrio che può essere calcolato usando l’equazione di Nernst.

Perché E = +60 mV?

Na +

Il gradiente di concentrazione degli ioni Na spinge questi ioni ad entrare nella cellula; quindi, l’interno della

cellula diventa sempre più positivo, mentre l’esterno diventa sempre più negativo perché nel LEC restano gli

- +

anioni (Cl ) che non sono più bilanciati. Quindi il gradiente elettrico tende a far uscire gli ioni Na dalla

+

cellula. Il flusso netto di ioni Na cessa quando cessa quando il gradiente elettrico orientato verso l’esterno

controbilancia esattamente il gradiente di concentrazione orientato verso l’interno. Il potenziale di

+

membrana esistente in queste condizioni rappresenta il potenziale di equilibrio per il Na : E = +60 mV

Na

4) TRASDUZIONE DEL SEGNALE

La traduzione del segnale è il processo attraverso il quale una molecola segnale extracellulare (primo

messaggero) attiva un recettore di membrana, che a sua volta attiva molecole intracellulari (secondi

messaggeri) evocando una risposta. Ciò consente l’amplificazione del segnale, quindi, una volta che il

ligando si lega al suo recettore, il complesso recettore-ligando attiva un enzima amplificatore, che attiva

molte molecole, ciascuna delle quali a sua volta attiva ancora più molecole al procedere della cascata.

L’amplificazione permette all’organismo di risparmiare, poiché utilizza una piccola quantità di ligando per

ottenere un grande effetto. Le principali risposte cellulari:

• Enzimi delle vie metaboliche;

• Proteine motrici per la contrazione muscolare e movimento del citoscheletro;

• Proteine che regolano l’espressione genica e la sintesi proteica;

• Proteine di trasporto attraverso la membrana e proteine recettorie.

Esistono diversi tipi di recettori: messaggeri idrofobici (es. ormoni steroidei) i quali entrano dentro la

cellula e si legano a recettori citoplasmatici, e i messaggeri idrofilici che si legano ai recettori che si trovano

sulla membrana citoplasmatica esterna e ne esistono di 4 tipi: recettore-canale (il legame del ligando apre

o chiude il canale), recettore enzimatico (il legame del ligando a un recettore enzimatico attiva un enzima

intracellulare), recettore accoppiato a proteina G, recettore integrina (il legame modifica il citoscheletro).

I recettori extracellulari possono essere:

• Ionotropici → il legame con il ligando causa l’apertura del canale racchiuso nel recettore stesso. Possono

essere attivati direttamente dalla molecola segnale:

- Maggior parte nei tessuti nervoso e muscolare;

- Risposta intracellulare più rapida;

- Determina il rapido cambiamento del potenziale di membrana della cellula.

Oppure possono essere attivati da secondi messaggeri o da recettori associati a proteine G.

• Metabotropici → una volta legato il ligando, avvia una serie di reazioni a cascata intracellulari

mediata da un secondo messaggero (es. Tirosina Chinasi che trasferisce un gruppo fosfato dall’ATP a un

residuo di tirosina in una proteina).

→

Proteina G è associata alla faccia citoplasmatica della membrana. Il loro nome deriva dal fatto che

legano nucleotidi guanosinici. Le proteine G inattive legano la guanosina difosfato (GDP). Lo scambio di GDP

con guanosina trifosfato (GTP) attiva la proteina G, che determina l’apertura di canali ionici di membrana o

la modifica di attività enzimatiche sul lato citoplasmatico della membrana.

→

Enzimi amplificatori: adenilato ciclasi Enzima amplificatore che converte ATP nel secondo messaggero

AMP ciclico (cAMP) il quale attiva la proteinchinasi a che a sua volta fosforila a cascata altre proteine

Intracellulari. I ligandi possono essere ormoni, fattori di crescita, molecole olfattive e neurotrasmettitori.

→

Enzima amplificatore: fosfolipasi C enzima amplificatore che converte un fosfolipide di membrana in

due diverse molecole di secondo messaggero:

• Diacilglicerolo (DAG) → digliceride apolare che rimane nella porzione lipidica della membrana e

interagisce con la proteinchinasi C che fosforila proteine citosoliche che proseguono la cascata della

trasduzione del segnale.

• Inositolo trifosfato (IP3) → idrosolubile che diffonde nel citosol dove si lega ad un canale per il Ca2+ sul

reticolo endoplasmatico → rilascio di Ca2+ nel citosol.

È importante sottolineare che la risposta è determinata dal recettore e non dal ligando! I recettori, come i

carrier, possiedono le caratteristiche generali dei legami delle proteine, ossia:

• Specificità;

• Competitività → molecole diverse ma di struttura simile possono legarsi al medesimo recettore →

Agonista (ligandi che attivano un recettore) e antagonista (ligandi che bloccano l’attività di un recettore);

• Saturazione → poiché le cellule hanno un numero limitato di recettori, si raggiunge un limite in presenza

di un ligando in eccesso (down-regulation e up-regulation dei recettori).

Meccanismi di terminazione delle vie di trasduzione del segnale:

1) Degradazione del ligando extracellulare, Es. neurotrasmettitore acetilcolina;

2) Trasporto del ligando extracellulare nelle cellule vicine, Es. Inibitori della ricaptazione della serotonina

(anti-depressivi), i quali prolungano l’attività del neurotrasmettitore serotonina rallentando la sua

rimozione dal liquido extracellulare;

3) Endocitosi complesso ligando-recettore.

5) POTENZIALE GRADUATO

Il passaggio di ioni attraverso la membrana cellulare crea segnali elettrici, e tra questi ci sono i potenziali

graduati, i quali rispecchiano l’intensità dello stimolo che lì innesca. Nei neuroni i potenziali graduati sono

depolarizzazioni o iperpolarizzazioni e hanno luogo nei dendriti e nel corpo cellulare o, talvolta in

prossimità dei terminali assonici. Vengono definiti “graduati” perché la loro dimensione, o ampiezza, è

direttamente proporzionale alla forza dell’evento scatenante: uno stimolo intenso causa un potenziale

graduato ampio, uno stimolo lieve ne causa uno di ampiezza minore. I potenziali graduati perdono intensità

muovendosi nel citoplasma per 2 motivi:

• Dispersione di corrente → la membrana del corpo cellulare del neurone ha canali aperti che

permettono alla carica positiva di disperdersi nel liquido extracellulare. Alcuni ioni positivi escono dalla

cellula attraverso la membrana man mano che l’onda di depolarizzazione si muove attraverso il citoplasma,

diminuendo la forza del segnale all’interno della cellula.

• Resistenza del citoplasma → La combinazione di dispersione di corrente e resistenza citoplasmatica fa

sì che l’intensità del segnale elettrico all’interno della cellula diminuisca man mano che il segnale si

allontana dal suo punto di origine.

Se un potenziale graduato è abbastanza intenso può raggiungere la regione del neurone definita zona

trigger (o “di innesco”). Nei neuroni efferenti e negli interneuroni, la zona trigger è costituita dal monticolo

assonico e dalla primissima parte dell’assone. Nei neuroni sensoriali, la zona trigger è immediatamente

adiacente al recettore, dove i dendriti si congiungono all’assone. +

La zona trigger è il centro di integrazione del neurone e contiene un’alta concentrazione di canali Na

voltaggio-dipendenti nella propria membrana. Se i potenziali graduati che raggiungono la zona trigger

+

depolarizzano la membrana fino al livello soglia, i canali Na voltaggio-dipendenti si aprono e s’innesca un

potenziale d’azione. Se la depolarizzazione non raggiunge il livello soglia, il potenziale graduato si esaurisce

già all’ingresso dell’assone. Poiché la depolarizzazione aumenta la probabilità che un neurone dia l’avvio a

un potenziale d’azione, i potenziali graduati depolarizzanti sono considerati eccitatori. Un potenziale

graduato iperpolarizzante allontana invece il potenziale di membrana dal valore soglia e diminuisce la

probabilità che il neurone inneschi un potenziale d’azione. Di conseguenza, i potenziali graduati

iperpolarizzanti vengono detti inibitori.

La capacità di un neurone di rispondere a uno stimolo e di innescare un potenziale d’azione è detta

eccitabilità della cellula.

6) POTENZIALE D’AZIONE

I potenziali d’azione sono segnali elettrici di intensità costante che viaggiano dalla zona trigger di un

neurone all'estremità del suo assone. Nei potenziali d'azione, i canali ionici voltaggio-dipendenti +

della membrana dell'assone si aprono in sequenza al passaggio della corrente elettrica lungo l'assone. Na

aggiuntivi che entrano nella cellula rafforzano la depolarizzazione ed è questo il motivo per cui, a differenza

di quanto accade a un potenziale graduato, un potenziale d'azione non perde forza con la distanza e il suo

valore all'estremità di un assone è identico al valore che si osserva nella zona trigger. Il velocissimo

spostamento di un potenziale d'azione lungo l'assone viene chiamato conduzione del potenziale d'azione.

Talvolta i potenziali d'azione vengono definiti "fenomeni tutto o nulla" perché o si presentano come

depolarizzazione massima (se lo stimolo raggiunge il livello soglia) o non si presentano affatto (se lo stimolo

è al di sotto del livello soglia). L'intensità del potenziale graduato che innesca un potenziale d'azione non

influenza l'ampiezza del potenziale d'azione. Prima e dopo il potenziale d'azione, il neurone si trova al suo

potenziale di membrana a riposo di - 70 mV. Il potenziale d'azione può essere suddiviso in tre fasi: fase

ascendente, fase discendente e fase di iperpolarizzazione.

Fase ascendente

Un potenziale d’azione ha inizio quando un potenziale graduato, raggiungendo la zona trigger, depolarizza

la membrana fino al livello soglia (-55 mV). Man mano che la cellula si depolarizza, canali voltaggio-

+

dipendenti per il Na si aprono, rendendo la membrana molto più permeabile al Na . Gli ioni sodio fluiscono

allora all’interno della cellula secondo il loro gradiente di concentrazione e attratti dal potenziale di

membrana negativo presente all’interno della cellula. L’aggiunta di carica positiva al liquido intracellulare

depolarizza ulteriormente la cellula, l’interno della cellula è diventato più positivo dell’esterno e il

potenziale di membrana ha invertito la propria polarità. Questa inversione è rappresentata nel grafico dal

cosiddetto overshoot, quella porzione del potenziale d’azione che si trova al di sopra di 0 mV. Finché la

permeabilità al Na+ rimane alta, il potenziale di membrana si sposta verso il potenziale di equilibrio del Na,

+

che equivale a +60 mV. Il potenziale d’azione raggiunge un valore di picco a +30 mV quando i canali Na

si chiudono e si aprono quelli del potassio.

Fase discendente +