Nutraceutici e farmaci nella prevenzione cardiovascolare - esame opzionale

Nutraceutici e farmaci nella prevenzione cardiovascolare

Prof. Laura Calabresi Anno 2021/22

Prevenzione cardiovascolare

Le cause di morte in Europa vedono ancora come prime le malattie ischemiche coronariche (infarto ed angina) e le malattie cerebrovascolari (ictus). Le linee guida della società europea di cardiologia ed aterosclerosi ricordano che le malattie cardiovascolari su base aterosclerotica sono responsabili di oltre 4 milioni di morti all’anno. Muoiono più donne che uomini perché le donne vivono più a lungo; prima dei 65 anni invece la morte è più comune nei maschi.

N.B. Le malattie cardiovascolari sono in realtà malattie cardio-cerebrovascolari. La mortalità cardiovascolare in Europa vede una distribuzione tra i vari paesi europei variabile, quindi ci sono paesi dove il numero di morti per malattia cardiovascolari è maggiore e paesi dove è minore. Questo grafico si riferisce alla mortalità per ischemia coronarica (Ischemic Heart Disease), quindi del solo distretto cardiaco. La media europea è rappresentata dalla linea azzurra: il gradiente di mortalità è da nord a sud, dove il nord ha una mortalità maggiore del sud.

Ischemia miocardica e malattia ischemica coronarica

La malattia ischemica coronarica è una malattia delle arterie che irrorano il cuore, ossia le coronarie; l’infarto miocardico è dovuto all’ostruzione di una di queste arterie. Quello che avviene è un’ischemia, ossia una condizione nella quale l’offerta di ossigeno non è sufficiente per la richiesta di ossigeno. L’ossigeno è necessario al cuore per svolgere le sue funzioni (contrattilità, frequenza), mentre l’offerta di ossigeno è il flusso di sangue portato dalle coronarie.

Condizioni di ischemia

Esistono diverse condizioni di ischemia:

• Angina instabile e infarto miocardico: sindromi coronariche acute, rilevabili dal paziente a causa di un dolore toracico di almeno 20 minuti a riposo; si tratta di un’emergenza in cui bisogna intervenire rapidamente perché l’ischemia impedisce la corretta irrorazione dell’organo che sta a valle dell’occlusione.
• Angina stabile: non è una condizione acuta e il dolore si presenta sotto sforzo; questa condizione può essere trattata farmacologicamente.

Nella sindrome coronarica acuta si forma un trombo che può essere anche occlusivo, ossia chiude il vaso impedendo il flusso sanguigno quindi la porzione di organo che sta a valle dell’occlusione non sarà correttamente irrorato e può andare incontro a necrosi.

Trombo e aterosclerosi

Il trombo è una forma patologica del coagulo. È costituito da un network di fibrina associato ad un aggregato piastrinico. Origina dalla rottura di una placca ateromasica con fuoriuscita di materiale trombogeno e formazione del trombo.

Aterosclerosi e la formazione della placca:

• Le placche possono essere stabili, senza tendenza a rompersi, oppure instabili, prone alla rottura. Le placche instabili hanno un cappuccio fibroso sottile, un consistente deposito lipidico (colesterolo) e una componente infiammatoria.

Il processo di formazione della placca dura molti anni: formazione delle prime strie lipidiche, evoluzione nell’ateroma, e placca prona alla rottura. L’aterosclerosi è una condizione asintomatica ma diventa sintomatica quando la placca si rompe, ossia quando avviene la trombosi. In funzione della localizzazione del vaso si può avere sindrome coronarica acuta, angina stabile o stroke. La formazione della placca impiega decadi, la rottura secondi; la rottura è un processo imprevedibile ed improvviso.

Tecniche diagnostiche

Tecniche per vedere le condizioni dei vasi:

• Coronarografia: È la tecnica più utilizzata e prevede l’utilizzo di un liquido di contrasto. Possono essere visualizzate occlusioni (stenosi) e può essere data una percentuale di occlusioni; significative quando sono >70%. Non permette di valutare la qualità della placca.
• Tecnica ultrasonografica intravascolare (IVUS): È una fotografia del vaso fatta dall’interno e richiede l’introduzione di un catetere che arrivi alle coronarie e che consenta di dare delle immagini delle condizioni del vaso; viene rilevata l’area del vaso e l’area del lume e, per sottrazione, si ottiene l’area dell’ateroma. Questa tecnica è invasiva ma molto informativa sulle condizioni dei vasi.
• Tecnica ultrasonografica che guarda il vaso dall’esterno – ecografia: Non è invasiva e, a differenza delle altre due che vengono proposte solo a pazienti ad alto rischio, può essere proposta anche a soggetti con basso rischio. Vengono valutate le carotidi (ma non le coronarie), poiché sono vasi di grosse dimensioni e molto esterne e le condizioni vascolari delle carotidi riflettono bene le condizioni vascolari delle coronarie. La tecnica consente con un’ecografia di vedere le carotidi e di misurare lo spessore della parete del vaso (spessore medio intimale) che consente di valutare il rischio del paziente. La diapositiva dimostra che l’ispessimento medio intimale carotideo (TMT) ben correla con gli eventi.

Strategie terapeutiche

Le strategie terapeutiche per le malattie cardio-cerebrovascolari:

• Trattamento della condizione acuta, es. paziente durante l’infarto.
• Trattamento cronico con l’obiettivo di prevenire l’evento.

La prevenzione cardiovascolare si distingue in:

• Primaria: viene attuata in soggetti che non hanno ancora avuto eventi.
• Secondaria: pazienti che hanno già avuto un evento.

Questa distinzione è importante perché il paziente che ha già avuto un evento ha un rischio molto elevato di avere un secondo evento. Gli interventi terapeutici in prevenzione secondaria devono essere più aggressivi.

Prevenzione delle malattie cardio-cerebrovascolari

Modifica dello stile di vita:

• Dieta: maggior consumo di frutta e verdura e minore di carne rossa ed altri.
• Attività fisica.

Nutraceutici e farmaci: devono correggere i fattori di rischio. La mortalità cardiovascolare a partire dagli anni ’70 è andata diminuendo grazie a tanti interventi, quali la definizione dei fattori di rischio.

Fattore di rischio: È un fattore misurabile che aumenta la possibilità dell’individuo di andare incontro ad un problema di salute. Non è una garanzia che ogni individuo con un fattore di rischio avrà il problema (e viceversa), ma c’è una maggior possibilità se c’è il fattore di rischio.

I fattori di rischio, per essere considerati tali, devono rispondere ad alcune caratteristiche:

• Associazione tra fattore di rischio e malattia.
• Dose risposta.
• Temporalità: il fattore di rischio deve venire prima della malattia.
• Consistenza dell’evidenza.
• Spiegazione biologica plausibile.
• Sperimentazione a supporto: se sostengo che un fattore causi la malattia cardiovascolare devo anche dimostrare che se viene corretto il fattore di rischio con un intervento terapeutico si riduce la malattia cardiovascolare. Il fattore di rischio è validato.

Esempio: ipercolesterolemia

L’ipercolesterolemia è un fattore di rischio per le malattie cerebro-cardiovascolari e non vi è alcun dubbio a riguardo. La diapositiva mostra la relazione tra i livelli di colesterolo e l’incidenza e la frequenza di malattia coronarica ischemica; vi è un aumento dell’incidenza/frequenza delle malattie cardiovascolari all’aumentare dei livelli di colesterolo. C’è una plausibilità biologica perché il colesterolo è il lipide che va a depositarsi nella parete. Ci sono molti studi che dimostrano che se viene ridotto il colesterolo con un farmaco vengono ridotti gli eventi. Per l’ipercolesterolemia quindi tutti i punti visti in precedenza vengono assolti.

Il colesterolo si deposita nella placca e quando il deposito lipidico nella placca è maggiore quest’ultima diviene più instabile e quindi più prona alla rottura; il colesterolo della placca arriva dal plasma dove si trova nelle LDL. Bisogna ridurre le lipoproteine circolanti per ridurre l’influsso di lipoproteine alla placca. N.B. Esiste anche un fenomeno di efflusso molto meno rilevante mediato dalle HDL.

Prevenzione cardiovascolare significa correzione dei fattori di rischio che si distinguono in:

• Non modificabili
  • Età
  • Genere: fino ai 65 anni le donne risultano più protette dei maschi, il rapporto poi si inverte
  • Storia personale di malattia cardiovascolare
  • Storia familiare di malattia cardiovascolare
• Modificabili
  • Dislipidemia
  • Obesità
  • Diabete
  • Ipertensione
  • Fumo

Esistono farmaci che correggono tutti questi fattori. N.B. La prevenzione cardiovascolare deve tenere conto di tutti i fattori di rischio del soggetto, intervenendo su quelli modificabili.

Il rischio cardiovascolare globale è quello che si ottiene dalla somma di tutti i fattori di rischio; sull’asse delle y c’è la probabilità di andare incontro ad un evento nei successivi 8 anni. Il rischio aumenta all’aumentare dei fattori: colesterolo, glicemia, intolleranza al glucosio, ipertensione, fumo, danno d’organo da ipertensione.

In prevenzione primaria è fondamentale la prevenzione del rischio globale perché il rischio cardiovascolare è il risultato di tanti fattori. Questo definisce l’intervento farmacologico e nutraceutico. Esistono delle carte del rischio che tengono conto del genere, dell’età del colesterolo e della pressione arteriosa che danno il rischio globale del paziente. Se c’è un soggetto con livelli di colesterolo elevati ma ha una pressione normale e quindi un rischio basso, l’intervento potrebbe essere modesto o non necessario. Per lo stesso livello di colesterolo se ho un soggetto più anziano o iperteso il rischio è superiore quindi bisognerà intervenire in maniera più aggressiva.

Negli anni la malattia coronarica è diminuita con differenze importanti nei vari stati: la Francia ha un rischio di malattie ischemiche e in particolare di infarto del miocardio molto basso (paradosso francese), mentre il rischio è più elevato in paesi del nord.

Ipercolesterolemie, nutraceutici e farmaci

La dislipidemia è un’alterazione della concentrazione plasmatica di lipidi, in particolare:

• Aumento del colesterolo LDL è quello che risulta correlato con il rischio cardiovascolare. LDL e recettore sono stati molto studiati e l’LDL colesterolo è il target terapeutico principale quando si parla di dislipidemia.
• Aumento di trigliceridi
• Aumento del colesterolo HDL

Il legame tra trigliceridi e malattia cardiovascolare è stato molto discusso nel tempo e lo stesso vale per l’HDL colesterolo.

Aumento del colesterolo LDL – ipercolesterolemia

Le LDL originano nel plasma dal metabolismo delle VLDL: il fegato produce le VLDL, molto ricche in trigliceridi, che diventano substrato della lipasi lipoproteica che idrolizza i trigliceridi con produzione di acidi grassi liberi. L’idrolisi dei trigliceridi plasmatici porta alla formazione di una lipoproteina ricca in colesterolo, la LDL. Le LDL circolanti hanno come destino naturale quello di tornare al fegato dove interagiscono con il recettore delle LDL; lo stesso recettore si trova anche sulle cellule periferiche. Questo sistema recettoriale è saturabile, quindi le LDL potranno interagire con un sistema non saturabile che si trova sui macrofagi a livello della parete arteriosa. Questo fenomeno deve essere evitato, mantenendo livelli ridotti di LDL circolanti.

Colesterolo totale = colesterolo HDL + colesterolo LDL è poco indicativo perché noi siamo interessati al colesterolo aterogeno. Lo studio di Framingham studia la relazione tra colesterolo LDL e gli eventi coronarici, che risulta positiva. Una riduzione del colesterolo LDL porta ad una riduzione degli eventi maggiore all’aumentare dei livelli iniziali di LDL colesterolo. A parità di LDL colesterolo il soggetto che non ha avuto eventi cardiovascolari, non è diabetico ecc. ha un rischio globale inferiore rispetto a un soggetto con diabete, eventi vascolari ecc. Nei soggetti con un rischio globale elevato i livelli di LDL colesterolo devono essere mantenuti più bassi, nei soggetti con un rischio globale basso i livelli di LDL colesterolo possono essere più elevati. Il livello ideale di LDL colesterolo varia in funzione del rischio globale.

Quando un paziente è considerato ipercolesterolemico?

Se il soggetto è a basso rischio con un rischio a 10 anni di avere un evento <10% considero la terapia per valori di LDL colesterolo > 160. Quando il rischio è tra 10 e 20% considero di intervenire con la terapia quando i livelli di LDL colesterolo sono di 130. Quando il rischio è maggiore del 20% devo scendere a 100. Quindi i valori di LDL colesterolo a cui iniziare la terapia non sono uguali per tutti ma dipendono dal rischio.

L’obiettivo della terapia nel 2002 era di arrivare <100 mg/dl nei soggetti ad alto rischio e sotto i 130 mg/dl per i soggetti a basso e medio rischio. Nel 2016 esce una nuova linea guida che abbassa questi numeri: basso rischio < 115 mg/dl, medio rischio < 100 mg/dl, alto rischio < 70 mg/dl. L’evidenza scientifica ha dimostrato che se si abbassano i livelli di LDL colesterolo si limita il rischio di andare incontro ad un evento. Nel 2019 è uscita una nuova linea guida che ha ulteriormente abbassato questi numeri (alto rischio < 40 mg/dl). Valori così ambiziosi sono raggiungibili grazie alla messa a punto di nuovi farmaci.

È definita una soglia di accumulo di colesterolo che è pericolosa, perché quando superata può portare ad eventi cardiovascolari (eventi perché l’aterosclerosi è una condizione asintomatica quindi io non so di avere le placche aterosclerotiche, ho i sintomi quando la placca si rompe e quindi ho l’evento). Negli ultimi anni è stata definita una soglia di accumulo di colesterolo, che aumenta con gli anni, e quando il valore supera la soglia ecco che c’è il rischio di eventi. L’obiettivo della terapia è quello di passare dalla curva intera alla curva tratteggiata.

Se ho ipercolesterolemia grave, come ad esempio i pazienti con ipercolesterolemia familiare ovvero una patologia su base genetica (difetto nel recettore delle LDL, quindi, non vengono catabolizzate ma si accumulano in circolo) hanno una ipercolesterolemia così grave che raggiungono la soglia severa del rischio di eventi cardiovascolari già nella prima decade di vita, quindi accumulano colesterolo nei vasi raggiungendo il valore critico nei primi anni di vita. Sono soggetti che se non trattati possono avere infarto e ictus nei primi 10 anni di vita. L’obiettivo della terapia è quindi spostare la curva verso un valore meno critico.

Come ridurre i livelli di LDL colesterolo?

Modifica dello stile di vita:

• Dieta: gli alimenti da assumere in maggior quantità sono pesce, frutta, verdura ecc. e limitare la carne rossa e i grassi saturi. Il consumo giornaliero di alimenti ricchi in colesterolo aumenta l’incidenza di malattia cardiovascolare (nuovi casi/anno).
• Esercizio fisico

Farmaci e nutraceutici:

• Farmaci: l’obiettivo è quello di ridurre l’LDL colesterolo.
• Statine: la classe di farmaci più comunemente utilizzati. Ne abbiamo in commercio diverse: queste strutture ci ricordano che le diverse molecole somigliano ad un substrato, definito HMG-CoA che è substrato di un enzima, ovvero la HMG-CoA reduttasi che converte l’HMG-CoA in Mevalonato nella sintesi endogena del colesterolo. Le statine sono inibitori competitivi dell’HMG-CoA reduttasi, quindi inibiscono la sintesi endogena del colesterolo. Questa azione la svolgono nell’epatocita. L’epatocita produce colesterolo perché ne ha bisogno per la sintesi e l’assemblaggio delle lipoproteine (VLDL) e anche per la sintesi degli acidi biliari. L’epatocita ha un’altra possibilità per approvvigionarsi di colesterolo, ovvero captarlo dal circolo e questo riesce a farlo grazie ad un recettore, che è il recettore per LDL (LDL-R). Quando la concentrazione intracellulare di colesterolo aumenta, la sintesi verrà inibita, perché ce n’è già a sufficienza, e quindi anche la captazione dal circolo verrà inibita.

Le statine inibiscono l’HMG-CoA reduttasi, quindi inibiscono la sintesi endogena di colesterolo. L’epatocita, quindi, produrrà meno colesterolo, ma avendone comunque bisogno, per meccanismo compensatorio andrà a sovraesprimere i recettori per le LDL. Quindi, poiché la via endogena è inibita...