Meccanismi di danno e morte cellulare

Meccanismi di danno e morte cellulare

• Danno cellulare;
• Accumuli intracellulari;
• Accumuli extracellulari e prioni;
• Meccanismi di danno e morte cellulare.

Cancerogenesi

• Basi biologiche dei tumori;
• Cancerogenesi;
• Cancro ed epigenetica;
• Tumori, infiammazione, immunoterapia.

Malattie genetiche; patologia prenatale

Patologie del tratto gastrointestinale

• Esofago;
• Stomaco;
• Intestino.

Patologie del fegato

Patologie dell’apparato urinario

• Infezioni;
• Patologie del glomerulo;
• Patologie tubulo-interstiziali e calcolosi.

Patologie dell’apparato cardiovascolare

• Aterosclerosi;
• Ipertensione;
• Patologie ischemiche;
• Insufficienza cardiaca.

Patologie dell’apparato respiratorio

• Segni e sintomi;
• Patologie restrittive e ostruttive;
• Patologie infettive.

Patologie del sistema endocrino; patologie della tiroide; diabete

Patologie del sistema nervoso centrale

• Alzheimer e Parkinson;
• SLA;
• Sclerosi multipla.

Patologie del sistema emopoietico

• Introduzione;
• Anemie;
• Anemie emolitiche;
• Neoplasie.

Il danno cellulare

Cos’è la patologia?

La patologia è lo studio delle anomalie strutturali e funzionali che si traducono in danno alla struttura vivente.

Perché mi ammalo?

A questo perché risponde la patologia generale: sono i meccanismi alla base delle patologie -> sono meccanismi che riguardano l’intero organo e, in piccolo, la singola cellula che costituisce l’organo. Non necessariamente tutte le cellule dell’organo si ammalano allo stesso modo perché magari è solo una parte delle cellule che vanno incontro al fenomeno patologico = cioè subiscono un danno.

Quando si parla di patologia generale è importante introdurre 2 concetti:

• Eziologia = studia le cause di una malattia;
• Patogenesi = sono i meccanismi con cui quelle cause producono la malattia.

Quindi l’eziologia è: qual è la causa della malattia? Poi, data quella causa, com’è la patogenesi? Cioè come quella causa mi fa ammalare e non fa funzionare le cellule?

Sarebbe fantastico se di tutte le patologie conoscessimo eziologia e patogenesi. Purtroppo spesso l’eziopatogenesi è ignota = cioè non so perché e come quell’organo non funziona bene, so che è così.

Esempio: è una demenza senile, interessa i neuroni corticali, ha dei sintomi relativamente noti (= perdita di memoria, allucinazioni, perdita delle condizioni spazio-temporali) -> ma l’eziologia dell’Alzheimer non è nota. Invece conosciamo abbastanza circa la patogenesi dell’Alzheimer = depositi di beta-amiloide. In questo caso non sappiamo il perché succede ma sappiamo il come.

Esempio: della SLA non conosciamo l’eziologia.

Perché ci serve conoscere eziologia e patogenesi della malattia? Perché dopo l’eziopatogenesi della malattia c’è la farmacologia => quindi capire perché un organo smette di funzionare bene e come fa a smettere di funzionare bene è importante. Quindi tramite la ricerca si vanno a individuare delle vie molecolari anomale che portano a quella particolare patologia o a un sintomo di quella particolare patologia -> se si identifica la specifica via molecolare, ci si può poi rivolgere al farmacologo affinché disegni il farmaco che possa svolgere la funzione persa -> allora si produce il farmaco che risolve il problema.

Il colera e la falcemia sono i 2 esempi di patologie di cui conosciamo sia l’eziologia che la patogenesi.

Eziologia = causa della malattia

L’eziologia sono quelle cause che alterano l’equilibrio omeostatico della cellula -> la cellula è un piccolissimo essere vivente = nel senso che è un sistema che vive, respira, ha delle vie metaboliche attive, ha una dimensione, ha una forma, ha delle funzioni specifiche. Quando qualcosa in quell’equilibrio si rompe = cioè una causa provoca la rottura dell’equilibrio -> allora quella causa è l’eziologia di quella malattia.

Esempio: malattia del fegato -> è l’epatocita che non funziona.

Le cause possono essere divise in:

• Intrinseche all’organismo = sono quasi sempre cause di tipo genetico (ho un gene mutato, ho un cromosoma alterato -> quindi mancano delle funzioni normali); o di tipo immunologico; o di tipo endocrino (il malfunzionamento di un sistema ormonale, di un asse endocrino. Ad esempio una regolazione alterata della glicemia = che è una malattia endocrina); o di tipo neoplasico (anche le neoplasie hanno spesso una causa intrinseca insieme magari ad altre cause che poi portano al tumore);
• Estrinseche all’organismo = agente infettivo; agente tossico; agente fisico (come le radiazioni) o agente chimico. Tra gli agenti tossici-chimici troviamo anche i farmaci. Esempio: le pastiglie di alendronato (è un bifosfonato per la cura dell’osteoporosi) -> devono essere assunte in posizione eretta e con abbondanti quantità di acqua perché quando passa attraverso l’esofago ha un effetto estremamente irritante -> si parla proprio di esofagiti da alendronato. Quindi in caso di osteoporosi assumere l’alendronato è utilissimo, ma bisogna prestare attenzione perché l’effetto collaterale (= esofagite) è piuttosto notevole => quindi l’alendronato non è tossico e neanche un agente chimico propriamente detto. È un farmaco con importanti effetti collaterali => quindi anche i farmaci fanno parte degli agenti tossico-nocivi.

Patogenesi = sono i meccanismi con cui quelle cause producono la malattia

Cosa prevede la patogenesi? I meccanismi possono essere diversi:

• Può esserci una proteina ripiegata male. Esempio: Alzheimer = depositi della beta-amiloide -> è una proteina che tutti abbiamo ma che nel paziente predisposto (non conosciamo l’eziologia della malattia) precipita in maniera anomala. Quindi la patogenesi è l’alterata conformazione, ripiegamento di una proteina.

Il misfolding proteico (= alterati ripiegamenti delle proteine) è delle più importanti cause delle malattie neurodegenerative perché i nostri neuroni non devono essere ‘ingolfati’ con depositi proteici -> e siccome il misfolding proteico è uno di quei sistemi che impedisce al sistema ubiquitina-proteasoma di eliminare le proteine, tali depositi proteici rimangono nel neurone.

Quindi se questo ingolfamento avviene ad esempio in un adipocita allora quella cellula funzionerà meno bene, ma gli adipociti continuano a replicare. Invece se i depositi avvengono nel neurone (e pensiamo che fisiologicamente avviene perdita di neuroni con l’avanzare dell’età) -> quindi se quei neuroni che rimangono sono ingolfati si manifestano le malattie neurodegenerative.

• Un canale ionico bloccato. Esempio: fibrosi cistica -> è una malattia con eziologia genetica e che crea molti problemi. Ha alla base un’alterazione del canale del cloro (che non c’è o funziona male) presente su epiteli secernenti (= respiratorio, riproduttivo, pancreatico). La fibrosi cistica è una patologia per cui fino a 30 anni fa si moriva a 25-28 anni. Quindi un’alterazione di un canale ionico può portare a conseguenze fatali talvolta.
• Meccanismo a feedback ormonale alterato. Esempio: ipertiroidismo = produzione eccessiva degli ormoni della tiroide -> il controllo dell’asse endocrino è alterato. Quindi la patogenesi dell’ipertiroidismo è spesso un’alterazione del controllo a feedback; mentre l’eziologia: è spesso una malattia autoimmune che fa saltare il controllo endocrino della tiroide.

4/10/22

Due esempi per capire bene la differenza tra eziologia e patogenesi

Colera

Colera = è una patologia infettiva gastro-intestinale. Quindi l’eziologia è un’infezione che interessa l’enterocita = l’intestino da parte del vibrione del colera => quindi conosciamo l’agente causale della patologia.

Ma conosciamo molto bene anche la patogenesi = conosciamo bene il meccanismo biochimico che collega la presenza del vibrione del colera con la sintomatologia = è una sintomatologia diarroica potente, cioè i pazienti che si ammalano di colera, specialmente in regioni del mondo dove non è facile reidratare il paziente o non è facile reidratarlo con acqua pulita o dove non si possono fare interventi rapidi, rischiano la vita perché vanno incontro a grave disidratazione = la quantità di liquidi e sali persi è notevolissima -> può portare a morte nell’arco di poche ore.

Quindi conosciamo sia l’eziologia che la patogenesi.

Il colera è un microrganismo il cui effetto dannoso sull’enterocita è mediato da un’enterotossina = che si chiama ‘tossina colerica’ o ‘enterotossina colerica’ = è l’agente infettivo. La tossina colerica è fatta da 2 subunità che non hanno la stessa identica funzione e la stessa importanza: la subunità A è quella davvero effettiva ai fini della sintomatologia diarroica, quindi dello stato patologico per il paziente; mentre la subunità B di fatto serve come veicolo perché lega un ganglioside di membrana sull’enterocita e permette di tirare dentro la subunità A, che è quella che fa il danno.

Cosa fa la subunità A quando entra nella cellula? Riesce a scompaginare un meccanismo fisiologico di controllo della secrezione di acqua e di sali nel lume intestinale.

In condizioni normali la presenza di acqua nel lume intestinale è fondamentale perché deve permettere il mantenimento della fluidità delle feci affinché avvenga la peristalsi e le feci possano essere poi evacuate = è un meccanismo fisiologico di controllo della consistenza delle feci.

Cosa succede con tossina colerica? La subunità A della tossina che entra nell’enterocita fa una reazione di ribosilazione = utilizza il NAD come donatore di un ADP-ribosio -> poi attacca questo ADP-ribosio sulla subunità alfa di una proteina Gs associata all’adenilato ciclasi. Quindi viene attivato l’adenilato ciclasi = che è quell’enzima che sintetizza dall’ATP il cAMP => quindi in presenza di tossina colerica avviene una produzione in eccesso di cAMP.

Cosa fa il cAMP nell’enterocita? Il cAMP è il mediatore dell’apertura di un canale del cloro che sta sull’enterocita verso il lume dell’intestino => quindi quando il cAMP aumenta nell’enterocita si apre il canale del cloro e viene escreto Cl^-. Noi sappiamo che, per un bilancio di carica, se esce cloruro deve uscire sodio e quindi deve uscire anche l’acqua per bilanciare dal punto di vista osmotico.

Questo è un meccanismo che avviene normalmente nelle nostre cellule per regolare la quantità di acqua che compone il nostro materiale fecale. Però in presenza di tossina colerica avviene un aumento della produzione del cAMP -> quindi viene persa una massiccia quantità di acqua in maniera incontrollata.

Spesso vedremo che i meccanismi di patologia sono una esacerbazione dello stesso meccanismo fisiologico. Questo ne è un esempio.

La sintomatologia diarroica è molto notevole. Come faccio a far sopravvivere il paziente che elimina feci estremamente liquide? Bisogna reidratare il paziente = in ospedale viene attaccata una flebo in modo da impedire la disidratazione. Perché si muore ancora di colera in alcune zone del mondo? Sicuramente perché non tutti hanno una distribuzione degli ospedali sul territorio come in Europa e anche perché il normale intervento (= somministrare acqua) non sempre è possibile se l’unica acqua disponibile è contaminata dal colera (-> anzi viene aumentata la carica virale).

Il colera in Italia è una patologia quasi definitivamente scomparsa. In diverse zone dell’Asia e dell’Africa è ancora una patologia diffusa.

Falcemia anemia falciforme

Falcemia anemia falciforme = è una patologia del sangue.

Si chiama falcemia perché i globuli rossi hanno una forma a falce = a semiluna.

Che tipo di malattia è? È una malattia genetica -> quindi ha un’eziologia di tipo genetico. In particolar modo, è una malattia monogenica = c’è un solo gene mutato. È una malattia ad ereditarietà autosomica recessiva = quindi per la manifestazione della patologia servono 2 genitori almeno portatori del tratto falcemico = cioè di un allele mutato di quel gene.

Qual è il gene coinvolto? È il gene che codifica per le catene beta dell’emoglobina => la mutazione è puntiforme missenso.

“Puntiforme” vuol dire che è mutato un solo nucleotide.

“Missenso” vuol dire che viene prodotta una proteina diversa rispetto a quella che dovremmo produrre.

Avviene la sostituzione di una timina al posto di una adenina -> al posto di GAG c’è GTG nella catena beta mutata.

Cosa fa questa singola mutazione? Produce una sostituzione amminoacidica: quindi anziché avere un acido glutammico in posizione 6 c’è una valina = quindi è cambiato 1 solo amminoacido nella catena beta dell’emoglobina.

Questa mutazione porta alla falcemia = è un’anemia emolitica -> soggetti con forme più gravi di falcemia vanno incontro a crisi emolitiche = i globuli rossi vengono distrutti in tempi rapidi e quindi vanno incontro a una sintomatologia anemica molto marcata => rischio di vita.

Quindi questa è l’eziologia.

L’emoglobina mutata che si ottiene è detta emoglobina S. Cosa ha di diverso l’emoglobina S, la quale fa risultare i globuli rossi diversi dal punto di vista morfologico e anche funzionale? Ciò che succede con emoglobina S avviene quando siamo in condizione di basse concentrazioni di O₂ = quando l’emoglobina è allo stato deossigenato, ad esempio a livello dei vasi periferici: sono quei distretti periferici irrorati per ultimi dal sangue -> quindi la quantità di O₂ che arriva è già al limite della necessità. In questa condizione di bassa concentrazione di O₂ l’emoglobina S tende a polimerizzare = ha la caratteristica, per quell’amminoacido diverso, di fare dei ponti, dei legami idrofobici con altre molecole di emoglobina S => quindi di fatto quello che normalmente è un monomero tende invece a polimerizzare all’interno del globulo rosso.

Questo determina il cambiamento morfologico e funzionale del globulo rosso = aumenta la viscosità, la membrana del globulo rosso va incontro a un irrigidimento, inoltre il globulo rosso cerca di assumere una configurazione che è la più attuabile per mantenere quell’emoglobina polimerizzata al suo interno -> quindi cambia la propria forma, si disidrata parzialmente, quindi anziché assumere una forma casuale in questo caso la presenza dei polimeri di emoglobina lo aiuta ad assumere quella forma a semiluna.

Quindi avviene un’imp modificazione del globulo rosso: non ha forma discoidale, ma falcemica => è diversamente funzionale. Noi sappiamo che la forma a disco biconcavo dell’eritrocita è imp che venga mantenuta perché ha elevata deformabilità per poter arrivare nei capillari più sottili. Se la sua forma cambia e soprattutto è più rigida non riesce ad infilarsi nei capillari più stretti -> quindi non solo non garantisce una corretta ossigenazione nei distretti periferici più distali, ma si incastra anche ad esempio dove ci sono i punti di biforcazione = il globulo rosso si incastra in quei punti e non riesce a scorrere né avanti né indietro: fa da tappo: non va bene.

Quindi tali soggetti dal pdv clinico presentano 2 caratteristiche:

Anemia emolitica = sono situazioni anemiche (= carenza di emoglobina) dovute al fatto che vengono distrutti i globuli rossi -> perché vengono distrutti i globuli rossi falciformi? Perché il nostro organismo mantiene in circolazione solo i globuli rossi perfetti (con forma a disco biconcavo, con deformabilità, con dimensioni adeguate, con corretta funzionalità). Tutti gli altri globuli rossi (i senescenti) vengono eliminati prevalentemente dai macrofagi della milza = i macrofagi riconoscono tutte le anomalie ed eliminano tali globuli rossi. I globuli rossi falciformi non sono corretti: vengono eliminati => quindi rapidamente il paziente presenta una sintomatologia emolitica = cioè una massiccia distruzione di globuli rossi che lo fa diventare anemico (= ovvero poca emoglobina).

Le conseguenze cliniche dell’avere scarsi globuli rossi sono:

• Essere pallidi;
• Essere stanchi (anche al minimo sforzo -> perché non riesco ad ossigenare correttamente tutti i tessuti);
• Inoltre il fatto che i globuli rossi falciformi si incastrino nei capillari più sottili produce danno tissutale -> quindi tali pazienti che, siccome la manifestazione clinica non è sempre costante nell’arco di tutta la loro vita, subiscono degli attacchi di falcemia = durante questi attacchi di danno tissutale i pazienti hanno dei dolori notevolissimi (perché a livello dei punti di biforcazione o dei distretti più piccoli e spesso a livello delle articolazioni) -> perché il danno e il meccanismo infiammatorio che ne deriva produce dolore = hanno dolore, perdono funzionalità dell’organo.

Quindi le manifestazioni cliniche se iniziano da bambino compromettono la motilità, la crescita, e lo star bene dell’individuo -> quindi compromettono pesantemente la qualità della vita; diverso è il caso in cui la sintomatologia si presenta in maniera più sfumata e in età adulta = per lo meno l’individuo riesce a raggiungere una maturità ossea, scheletrica e ad avere un accrescimento corretto e quindi potrà andare incont