Ipercolesterolemia

Ipercolesterolemia

Ipercolesterolemia è una malattia legata al malfunzionamento dei recettori per le LDL che causano una diminuita internalizzazione delle LDL nelle cellule. Questo quindi causa alti livelli di LDL in circolo e maggiore produzione di LDL da parte del fegato (non entrando nelle cellule epatiche, il fegato pensa che siamo in carenza di LDL).

Forme di ipercolesterolemia

• ApoB100
• Recettore delle LDL
• PCSK9
• LDL Raptor

Forme di ipercolesterolemia familiare

• Mutazione missense dell’APOB determina un’alterazione nella conformazione del dominio di interazione con LDL recettore (il recettore è integro ma non riconosce la molecola di LDL).
• Una delezione o una mutazione loss of function (sempre APOB) di questo gene causano la mancata produzione di LDL e quindi un’ipocolesterolemia.
• PCSK9 può essere colpito da mutazioni gain of function; codifica per una proteina che degrada LDL recettore. Sono pochissimi i casi di ipercolesterolemia dovuti a mutazioni di questo gene.
• In caso il gene sia colpito da mutazione loss of function, il paziente presenta ipocolesterolemia. Esiste un farmaco che inibisce la proteina sintetizzata dal gene PCSK9 e riduce l’ipercolesterolemia.
• APOE e STAP1: la prima è un fattore di rischio indipendente, la seconda un polimorfismo.
• Nel caso del diabete la malattia è in parte dovuta al fatto che la glicosilazione delle proteine (APOB100) non permette al recettore per LDL di riconoscerle.

Forme recessive

• LDLRAP1 è una proteina che favorisce l’internalizzazione del recettore LDL. In caso di mutazione nel gene codificante, anche in presenza di recettori e LDL normali, avremo ipercolesterolemia.
• Un difetto nei geni ABCG5/ABCG8 è causa di sitosterolemia, una patologia con effetti cardiovascolari e rischio di aterosclerosi.

Tutte le forme di ipercolesterolemia sono dovute ad alterata funzione del recettore LDL, anche quelle del diabete, perché se queste lipoproteine non entrano dentro la cellula epatica, rimangono nel sangue, abbiamo una ridotta clearance ed una aumenta sintesi endogena di colesterolo dell’epatocita. Per cui, togliendo tutto il colesterolo dalla dieta, il fegato risponde producendone un sacco, non c’è modo con la sola dieta di risolvere l’ipercolesterolemia; essa può essere ridotta solo del 10% dalla sola dieta. Bisogna prendere la Statina. Dando farmaci che diminuiscono l’assorbimento del colesterolo, aumentiamo la sintesi epatica.

L’ipercolesterolemia è una malattia autosomica dominante. La frequenza degli eterozigoti è 1:500 e degli omozigoti è 1:1.000.000. Essa causa il 5% degli infarti miocardici sotto i 60 anni, nei maschi affetti sotto i 50 anni aumenta il rischio del 50%. Negli omozigoti aumenta il rischio di infarto nella seconda-terza decade.

In clinica, spesso si utilizzano dei punteggi per verificare il sospetto di una patologia; ad oggi, un sequenziamento genico è spesso fatto per confermare l’ipotesi di ipercolesterolemia familiare visto il prezzo piuttosto economico di quest’ultimo. Nel sistema a punti, la diagnosi è certa se il paziente acquisisce un totale di punti >= 8: i punti si assegnano raccogliendo l’anamnesi familiare, studiando la storia clinica del paziente, dall’esame fisico e studiando il profilo lipidico.

Punteggio per la diagnosi

• Induce il sospetto di una forma autosomica dominante: avere parenti di 1° grado che hanno avuto patologie cardiache su base arteriosclerotica in età <55 per gli uomini <60 per le donne 1 punto per ogni parente
• Anticipazione nello sviluppo della malattia nella IV decade invece che nella V 1 punto per ogni parente
• Familiari di 1° grado con alti livelli LDL (>95° percentile) 1 punto per ogni parente
• Parenti di 1° grado con xantomi tendinei, arco corneale con bambini (<18 anni) con livelli di colesterolo >95° percentile 2 punti per ogni parente
• Patologie cardiache coronariche pregresse nel probando 2 punti
• Patologie nelle arterie periferiche o un ictus pregressi 1 punto
• All’esame obiettivo vi è la presenza di xantomi 6 punti
• All’esame obiettivo vi è la presenza di arco corneale 4 punti
• Livelli di colesterolo LDL >328 mg/dl 8 punti
• Livelli di colesterolo LDL 251<x<327 mg/dl 5 punti

Se si trova la mutazione nel DNA, questa è sufficiente alla diagnosi della malattia. Un possibile fattore di confondimento è la presenza di elevati livelli di Lp(a); sono vari.