Farmacologia e farmacoterapia

Farmacologia e farmacoterapia 2022-2023

03/10/22

All’esame chiede il meccanismo d’azione, gli effetti collaterali e per cosa viene usato il farmaco che chiede; ovviamente vuole il nome. Non serve la posologia, ma comunque bisogna avere un’idea generale dell’ordine di grandezza di quanto farmaco si può assumere al massimo.

Chemioterapia - farmaci antibatterici

I farmaci vengono suddivisi in funzione del meccanismo d’azione. Un antibiotico ad ampio spettro è un antibiotico attivo verso i Gram+ e alcune famiglie di Gram-; un antibiotico a spettro ristretto, invece, è un farmaco attivo su un solo tipo di batterio (es. isoniazide per il M. tuberculosis). La differenza tra un farmaco batteriostatico e un farmaco battericida è che il primo blocca semplicemente la crescita del batterio, permettendo al sistema immunitario di svolgere il suo compito, mentre il secondo porta direttamente alla morte del batterio (duuuuhhhh).

Resistenza batterica

La resistenza batterica si realizza attraverso:

• Modificazioni qualitative/quantitative del punto di attacco del chemioterapico;
• Riduzione della penetrazione del farmaco nella cellula;
• Riduzione del tempo di permanenza del farmaco nella cellula (es. glicoproteina-P);
• Inattivazione enzimatica.

Si divide in:

• Resistenza genetica: può essere:
  • Cromosomica: o endogena, è dovuta a mutazioni del DNA che portano alla produzione di proteine di resistenza. È un tipo di resistenza verticale, e quindi trasmissibile alla prole;
  • Extra-cromosomica: o acquisita, è dovuta all’acquisizione di materiale genetico dall’esterno (→ plasmidi). È un tipo di resistenza orizzontale, e quindi trasmissibile tra i vari batteri con meccanismi di:
    • Trasduzione;
    • Trasformazione;
    • Coniugazione.
• Resistenza non genetica: porta ad alterazione fenotipica del batterio indotta da stimoli esterni. Tali stimoli possono quindi portare il batterio a non rispondere più all’azione del farmaco.

I plasmidi servono per la resistenza ai farmaci e per la produzione di strutture di coniugazione (pili).

Farmaci che agiscono sulla parete cellulare

β-lattamici, β-lattamasi

Comprende i farmaci agenti sulla sintesi della parete cellulare per inibizione della transpeptidasi (PBP). Se il batterio produce il farmaco non avrà effetto.

10/10/22

Sia i Gram+ che i Gram- (es. Neisseria) possono essere trattati con antibiotici “semplici” come le penicilline; i Gram-, però, avendo una parete più sottile dei positivi, saranno meno sensibili alle penicilline e necessiteranno quindi di altri tipi di antibiotici (es. tetracicline, sulfamidici, ecc…).

Penicilline

Struttura base costituita dall’acido 6-aminopenicillanico, composto da un anello tiazolidinico e da uno β-lattamico condensati. A seconda del gruppo R legato all’N in posizione 6, le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche della penicillina vengono modificate; in ogni caso, la parte funzionale della molecola sarà l’anello β-lattamico. I batteri produttori di β-lattamasi resistono all’antibiotico poiché provocano l’apertura dell’anello β-lattamico inattivando la molecola; l’enzima va a convertire il composto in acido penicilloico, il quale può dare origine allo sviluppo di allergie.

Le catene di peptidoglicano prodotte e portate all’esterno della cellula vengono legate tra di loro grazie ad enzimi quali le transpeptidasi, ovvero enzimi che catalizzano reazioni di condensazione tra un’Ala terminale e il 3° aa di due diverse catene peptidiche legate lateralmente ai residui di NAM. Sostituendo le catene peptidiche con un β-lattamico, l’enzima inizierà la sua catalisi ma non la potrà completare poiché l’antibiotico non ne permette la continuazione: è quindi un’inibizione suicida. Le β-lattamasi sono invece enzimi in grado di catalizzare l’apertura dell'anello β-lattamico ma, a differenza delle altre PBP, riesce anche a terminare la catalisi rigenerandosi e, in questo modo, inattivare l’antibiotico. Sono quindi stati scoperti e sviluppati antibiotici in grado di inattivare le β-lattamasi senza interferire con l’azione degli altri β-lattamici.

Grado di resistenza, assorbimento per os, spettro d’azione e note

Grado di resistenza alle β-lattamasi, assorbimento per os (acido-resistenza), nome generico, spettro d’azione, note.

• Penicillina G: assorbimento scarso ma comunque variabile. Resistenza alle β-lattamasi: no. Spettro d’azione: Neisseria e Gram+, con maggiore tropismo per streptococchi.
• Penicillina V: assorbimento buono.
• Meticillina: assorbimento scarso. Spettro d’azione: Stafilococchi, con maggiore tropismo per Staphylococcus aureus. Sì poiché hanno una struttura 3D ad ombrello che le protegge. Derivati della meticillina.
• Oxacillina, cloxacillina, dicloxacillina, floxacillina: assorbimento buono. Spettro d’azione: Staphylococcus aureus (non MRSA, ovvero methicillin-resistant Staphylococcus aureus).
• Nafcillina: assorbimento variabile.

Grado di resistenza alle β-lattamasi, assorbimento per os (acido-resistenza), nome generico, spettro d’azione, note.

• Ampi - = ampio spettro. Ampicillina: assorbimento ottimo. Resistenza alle β-lattamasi: no. Spettro d’azione: Gram- come Neisseria, Proteus, E. coli, Haemophilus. Derivato dell’ampicillina.
• Amoxicillina: più potente e sicuro dell’amoxi.
• Carbenecillina: ampio spettro. Assorbimento scarso. Resistenza alle β-lattamasi: no.
• Ticarcillina, piperacillina, mezlocillina, azlocillina: derivati della carbenecillina.
• Pivampicillina: assorbimento buono. Resistenza alle β-lattamasi: no. Spettro d’azione: Gram- come Pseudomonas, Enterobacter, Proteus, Klebsiella.
• Aclacillina: assorbimento buono. Resistenza alle β-lattamasi: sì. Ottimale perché soddisfa tutte le caratteristiche più importanti.

Caratteristiche farmacocinetiche delle penicilline

• L’assorbimento avviene principalmente nell’intestino tenue;
• Non attraversano la barriera ematoencefalica, solitamente meno dell’1%: non potranno quindi essere somministrate via os per meningiti (→ intratecale);
• L’eliminazione renale avviene sia per filtrazione che per secrezione;
• La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta dopo 15 minuti per via im, con un’emivita di 30 min. Per allungare l’emivita si co-somministra Probenecid, farmaco che inibisce la secrezione tubulare delle penicillina. Eventualmente è possibile co-somministrare procaina o benzatina, le quali rallentano l’eliminazione.

Vengono utilizzate per:

• Polmoniti;
• Difteriti;
• Sifilidi;
• Faringiti;
• Otiti;
• Pericarditi;
• Artriti;
• Actinomicosi;
• Salmonellosi.

Come reazioni indesiderate, le penicilline possono causare:

• Allergie: ca. 1-10% della popolazione colpita. È indotta dall’acido penicilloico, il quale funziona da aptene per l’attivazione del sistema immunitario. Porta a rash cutanei, febbre, broncocostrizione, dermatiti allergiche da contatto (DAC), angioedema, nefrite e anafilassi nei casi più gravi;
• Convulsioni: per dosi intratecali eccessive i canali del GABA vengono bloccati, per legame della penicillina in un sito interno al lume, portando a sovraeccitazioni neuronali;
• Effetti comuni: diarrea, vomito, dolore nel sito di somministrazione;
• Effetti meno comuni: epatiti, granulocitopenie, depressione della funzione midollare;
• Alterazioni della flora batterica: a seconda della zona di somministrazione può portare a sovrainfezioni per sviluppo di infezioni opportuniste.

Cefalosporine

12/10/22

Struttura base costituita dall’acido 7-aminocefalosporanico, composto da un anello diidrotiazinico e da uno β-lattamico condensati. A seconda del gruppo R legato all’N in posizione 7, le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche della cefalosporina vengono modificate; in ogni caso, la parte funzionale della molecola sarà l’anello β-lattamico. Come per le penicilline, i batteri possono sviluppare resistenza tramite produzione di β-lattamasi; ciò significa che si ha resistenza crociata, ovvero una resistenza verso più tipi di farmaco con struttura simile tra di loro (la resistenza sviluppata per un solo tipo di farmaco porta, indirettamente, a resistere verso altre classi di farmaci). Le cefalosporine vengono suddivise in generazioni:

• I generazione: nate attorno agli anni ’70. Sono tutti somministrabili per os, tranne la cefalotina che va invece somministrata per im. Sono tutti ad ampio spettro, con tropismo verso Proteus, E. coli e Klebsiella come Gram-;
• II generazione: nate attorno agli anni ’80. Aumenta di gran lunga l’attività verso i Gram-, soprattutto verso Proteus. Non devono essere usati come prima scelta contro i Gram+ poiché, nonostante siano attive verso di essi, si rischia di sviluppare resistenza inutilmente. La cefurossima passa la barriera ematoencefalica, e può quindi essere usata per trattare meningiti con somministrazioni sistemiche;
• III generazione: attive verso Pseudomonas. Cefotassima, moxalattame e ceftizossima sono eliminabili per via biliare, e perciò sono preferite per pazienti con insufficienza renale;
• IV: vede solo cefepima. Attiva verso Pseudomonas, non è acido-resistente;
• V: molto recente. Non viene usata per os, solo parenterale. Un esempio è il ceftaroline fosamil. Ha uno spettro altamente specifico verso i Gram-; inoltre, è stata la prima cefalosporina ad essere attiva verso gli MRSA.

Caratteristiche farmacocinetiche:

• Vengono somministrate principalmente per os poiché gastroresistenti. Alcune necessitano però somministrazioni parenterali poiché acido-labili;
• Vengono eliminate principalmente per via renale ma alcune anche per via biliare;
• Portando gruppi carichi, la maggior parte non passa la barriera ematoencefalica. In caso di meningiti è necessario effettuare una somministrazione intratecale o utilizzare cefalosporine in grado di attraversare la barriera.

Gli effetti tossici si manifestano con:

• Disturbi gastrointestinali;
• Reazioni allergiche: crociate con le penicilline;
• Dolore nel sito di iniezione;
• Nefrotossicità.

Alcune cefalosporine (cefamandolo, cefaperazone, moxalattame) hanno una tossicità particolare:

• Effetto sanguinamento: hanno un’azione inibitrice nei confronti della vitamina K, il che porta a potenziale rischio emorragico;
• Effetto tipo-disulfiram: il disulfiram è il farmaco che gli alcolisti cronici devono assumere per curare la dipendenza da alcool: in sua presenza, il farmaco ossida l’etanolo in acetaldeide, la quale causa crampi a livello gastrico. Queste cefalosporine, quindi, sviluppano lo stesso effetto del farmaco.

Carbapenemi

• Imipenem: anello tiazolidinico condensato al β-lattamico, caratterizzato da una elevatissima resistenza alle β-lattamasi. Ampio spettro, con attività anti-Pseudomonas. Somministrato per ev, spesso insieme alla cilastatina, ovvero un inibitore delle deidropeptidasi renali (enzimi che degradano i peptidi): questi enzimi, infatti, sono attivi anche verso il farmaco, e venendo inibiti verrà permesso sia il riassorbimento dell’imipenem che una sua maggior permanenza all’interno delle vie urinarie (viene quindi usato prevalentemente per infezioni renali).
• Altri: meropenem, doripenem, ertapenem. Non necessitano di co-somministrazione con cilastatina.

Monobattami

Caratterizzati da una struttura in cui è presente solo l’anello β-lattamico. Il più importante è l’azthreonam, molto resistente alle β-lattamasi e attivo anch’esso verso Pseudomonas.

Acido clavulanico

Inibitore suicida delle β-lattamasi, attivo verso Gram+ e Gram-. Viene usato in associazione con penicilline e cefalosporine (amoxicillina, ticarcillina, ampicillina) ma non con carbapenemi e monobattami poiché resistenti loro stessi alle β-lattamasi. Due derivati sono sulbactam e tazobactam. Non hanno attività antibatterica poiché non sono attive sulle transpeptidasi.

Farmaci non β-lattamici

• Vancomicina: miscela di glicopeptidi utilizzata contro MRSA resistenti agli altri β-lattamici. Agisce inibendo la sintesi dei fosfolipidi e dei polimeri del peptidoglicano della parete cellulare. Ha una certa tossicità, manifestata con eruzioni cutanee, febbre, ototossicità;
• Bacitracina: miscela di glicopeptidi usata verso i Gram+, fortemente nefrotossica e perciò usata solo per uso topico;
• Teicoplanina: inibisce la sintesi del peptidoglicano ad un livello precoce del processo. È ad ampio spettro, ma viene usato contro Gram+ “non comuni” (es. MRSA) ed enterobatteri;
• Cicloserina: inibisce la dimerizzazione e racemizzazione dell’Ala legata al NAM. È neurotossica.

Farmaci che inibiscono la sintesi proteica

Tetracicline

Composte da 4 cicli con spiccata azione chelante verso cationi metallici, solitamente bivalenti. In ambienti ricchi di Ca, la tetraciclina complessa il metallo portandone ad un suo ridotto assorbimento; ciò significa che se si vogliono avere azioni sistemiche, il farmaco non andrà assunto a stomaco pieno. Se, però, l’infezione da trattare è localizzata nel tubo digerente, allora sarà indicato assumere la tetraciclina a stomaco pieno (meglio se con cibi ricchi di Ca). Nei bambini, la tetraciclina può andarsi a localizzare a livello dentale, causando un ingiallimento generale del tessuto (reversibile). Hanno azione ad ampio spettro, con un tropismo marcato verso Rickettsia, Chlamydia, Neisseria e Vibrio colera; vengono somministrate nei casi in cui si abbia impossibilità di assumere β-lattamici vista la loro tossicità. Hanno un assorbimento generalmente scarso, perciò andranno a distruggere rapidamente la flora batterica intestinale. I batteri possono sviluppare resistenza tramite produzione di trasportatori attivi che eliminano la tetraciclina verso l’esterno con meccanismi di chelazione (mi pare). Alcune tetracicline usate in terapia:

• Naturali: come ossitetraciclina e clorotetraciclina. Ormai la maggior parte delle Enterobacteriaceae vi hanno sviluppato resistenza;
• Sintetiche: come dossiciclina e minociclina. Molto importanti perché hanno grande attività anche verso gli MRSA. La dossiciclina agisce a dosi più basse rispetto ai suoi precursori naturali, ed è inoltre molto sicura per pazienti con insufficienza renale poiché viene eliminata per via biliare.

Il loro meccanismo d’azione prevede il loro legame sia alla subunità 30S dei ribosomi che all’mRNA, inibendo il legame dell’amminoacil-tRNA al sito A del ribosoma.

Tossicità:

• Vomito, nausea, diarrea;
• Epatotossicità e nefrotossicità;
• Fototossicità: se ci si espone alla luce del sole originano reazioni cutanee;
• Accumulo nei tessuti ricchi di Ca: ossa e denti;
• Effetti cutanei: orticaria, rash;
• Ototossicità: colpisce la regione vestibolare deputata al controllo dell'equilibrio;
• Sovrainfezioni;
• Ipersensibilità: solitamente allergia.

Possono essere utilizzate per:

• Uretriti;
• Gonorrea;
• Psittacosi: polmonite;
• Brucellosi;
• Tracoma: infezione oculare che può portare a cecità;
• Linfogranuloma.

Aminoglicosidi

17/10/22

Molecole costituite da una porzione glicosidica e da una amminoacidica. Sono antibiotici molto potenti, ad ampio spettro, e vengono utilizzati soprattutto per infezioni da Gram-. Il primo aminoglicoside utilizzato fu la streptomicina, diretto principalmente contro M. tuberculosis; altri aminoglicosidi importanti sono la neomicina, estratta da funghi del genere Streptomyces, e la gentamicina, estratta da funghi del genere Macromonospora. Gli aminoglicosidi inibiscono l’iniziazione della sintesi proteica a livello della subunità 30S provocando la lettura errata dell’mRNA e di conseguenza la sintesi di una proteina errata o tagliata. Sono molecole altamente polari e perciò poco assorbibili per os; in generale si tende a preferire la via parenterale o ancora meglio la via topica, data la loro elevata tossicità. Se utilizzati per trattare meningiti, la somministrazione dovrà essere necessariamente intratecale (data la polarità). L’eliminazione avviene per via renale. La tossicità si esplica con:

• Allergia;
• Nefrotossicità: può portare ad insufficienza renale per uso cronico di questi farmaci per via sistemica, fino ad ¼ pazienti;
• Ototossicità: si verifica disfunzione uditiva, con processi di necrosi delle cellule ciliari e vestibolari con conseguente perdita di equilibrio (la gentamicina somministrata per via cronica porta spesso a sordità);
• Blocco neuromuscolare da neomicina e kanamicina;
• Disfunzioni del nervo ottico e neurite da streptomicina.

Vengono utilizzati per trattare tubercolosi, endocarditi da streptococchi, peste, brucellosi, polmoniti, infezioni delle vie urinarie, meningiti, ustioni, ferite, dermatiti infette, gonorrea in caso di sensibilità alle penicilline.

Macrolidi

Letteralmente grandi lattoni, sono molecole il cui capostipite è rappresentato dall’eritromicina; altri derivati sono claritromicina, roxitromicina e azitromicina, quest’ultimo molto importante data la sua maggiore durata d’azione. Inibiscono la sintesi proteica a livello della subunità 50S, e vengono usati per trattare difterite, pertosse, tetano, sifilide, gonorrea, polmonite da Mycoplasma pneumoniae, tracoma da Chlamydia, legionellosi e ulcera gastrica da Helicobacter pylori (vi si associa un gastroprotettore). Un effetto collaterale caratteristico è epatotossicità per uso cronico.

Cloramfenicolo

Antibiotico ad ampio spettro estratto da Streptomyces venezuelae. È attivo principalmente verso Rickettsie, Neisserie e Haemophilus influenzae (no clamidie). Un derivato è il tiamfenicolo, leggermente meno tossico. Inibisce la sintesi proteica tramite legame alla subunit&ag