Immunologia

Immunologia

Programma

• Caratteristiche generali del SI, le cellule e i tessuti del SI.
• Immunità innata:
  • Prime barriere.
  • Cellule fagocitiche.
  • Risposta infiammatoria.
  • Sistema del complemento (via alternativa).
  • Recettori immunità innata.
• Dall’immunità innata all’immunità adattativa:
  • Cellule presentanti l’antigene.
  • Il complesso maggiore di istocompatibilità.
  • Il complesso recettoriale dei linfociti T.
  • Presentazione degli antigeni esogeni.
  • Presentazione degli antigeni endogeni.
  • Immunologia dei trapianti.
• L’immunità adattativa (linfociti T e B) e tolleranza centrale e periferica e i meccanismi che regolano l’autoimmunità.
• Maturazione dei linfociti T, riarrangiamento geni recettore per l’antigene.
• Attivazione dei linfociti T (differenziazione e funzioni dei T CD4, i linfociti T CD8 e la citotossicità (cellule NK)).
• L’immunità umorale:
  • Gli anticorpi.
  • La via classica del complemento.
  • Generazione del repertorio anticorpale.
  • Attivazione dei linfociti B e memoria immunologica.
• Reazioni di ipersensibilità.

Caratteristiche generali del sistema immunitario, le cellule e i tessuti del sistema immunitario

La funzione del sistema immunitario è difendere l’organismo dagli agenti infettivi o patogeni.

Ma la risposta immunitaria può essere attivata anche da sostanze estranee di natura non infettiva.

E i meccanismi che proteggono dalle infezioni o eliminano le sostanze estranee possono causare danno tissutale e malattia.

È quindi attivata una risposta ad agenti patogeni o macromolecole, indipendentemente che si tratti di contesto patologico (infezioni) o fisiologico (eliminazione di sostanze estranee).

Il sistema immunitario è costituito da una componente innata e una adattativa.

Il sistema immunitario innato fornisce una risposta immediata e generale, mentre il sistema immunitario adattativo offre una risposta specifica e una memoria immunologica a lungo termine. Entrambe le componenti lavorano sinergicamente per proteggere l'organismo da infezioni e altre minacce.

L'immunità adattativa, anche nota come sistema immunitario acquisito o specifico, si è evoluta più tardi nel corso dell'evoluzione rispetto all'immunità innata.

• Risposta immunitaria innata:
  • Subito pronta.
  • Può evocare un rapido contributo attraverso la risposta infiammatoria.
  • Risposta più o meno uguale a sé stessa.
  • Non migliora con esposizioni successive.
  • Riconosce strutture comuni.
• Risposta immunitaria adattativa:
  • Viene evocata.
  • È specifica.
  • Migliora con esposizioni successive con il medesimo.
  • “Ha memoria” del patogeno con cui l’organismo è venuto a contatto.

Immunità innata

Si definisce immunità innata, quella risposta immunitaria che è immediatamente disponibile, senza bisogno di una fase di adattamento allo specifico patogeno. Non è specifica per un particolare organismo per cui risposte identiche possono proteggere contro organismi diversi. Le risposte immunitarie innate non possono espandersi in maniera esponenziale in seguito al contatto con un agente estraneo e possono essere sopraffatte ad esempio da una carica batterica elevata. Non sono dotate di memoria per cui non sono capaci di evocare una risposta più rapida e potente nei confronti di un antigene con cui vengono in contatto frequentemente.

Consiste di:

• Barriere anatomiche (epiteli cutaneo e mucosale, secrezioni: lacrime e saliva, flora commensale).
• Fattori solubili (complemento).
• Risposte cellulari.
  • Fagociti (macrofagi, neutrofili e cellule dendritiche).
  • NK (natural killer) e mast cellule.
  • Reazione infiammatoria.

Immunità adattativa

La risposta immunitaria adattativa si attiva dopo quella innata. Ha quindi bisogno di una fase di adattamento allo specifico patogeno. È specifica per un particolare organismo; infatti, i linfociti (T o B) riconoscono specificamente delle piccole porzioni di macromolecole (antigeni). Hanno memoria per cui sono capaci di evocare una risposta più rapida e potente nei confronti di un antigene con cui vengono in contatto per la seconda (o più) volta.

Le risposte immunitarie adattative si espandono in maniera esponenziale in seguito al contatto con un agente estraneo, generando una popolazione di cellule identica alla cellula di origine (espansione clonale).

Le cellule del sistema immunitario adattativo non rispondono contro il self (tolleranza); quando viene persa la tolleranza si instaurano le malattie autoimmuni.

Alcune definizioni

1. Immunogeno: sostanza che induce una risposta immunitaria specifica.
2. Antigene: sostanza che reagisce con i prodotti di una risposta immunitaria specifica.
3. Aptene: sostanza di per sé non immunogena ma che può reagire con i prodotti di una risposta immunitaria specifica. Sono piccole molecole che, se somministrate da sole non inducono risposta immunitaria, ma lo fanno se accoppiate a molecole carrier. Apteni liberi, tuttavia, possono reagire con i prodotti della risposta immunitaria una volta che questa è stata indotta.
4. Epitopo (o determinante antigenico): porzione di un antigene che interagisce con una risposta immunitaria specifica.

Organi linfoidi

Il sistema linfoide è composto dalle cellule del sistema immunitario (linfociti, cellule dendritiche, macrofagi), da cellule epiteliali e stromali ed è organizzato in organi provvisti di capsula o in accumuli di tessuto linfoide sparso.

Organi linfoidi primari = costituiscono i maggiori centri di linfopoiesi in cui i linfociti si differenziano dalle cellule linfoidi staminali, proliferano e maturano. Nei mammiferi, incluso l’uomo, tutte le cellule del sistema immunitario sono prodotte nel midollo osseo (organismo adulto); gli organi ematopoietici fetali sono il sacco vitellino e il fegato.

La linfopoiesi è il processo di formazione e sviluppo delle cellule del sistema linfatico, in particolare dei linfociti. I linfociti T maturano nel timo e i linfociti B nel fegato fetale e nel midollo osseo (negli uccelli c’è la Borsa di Fabrizio). Le cellule del sistema immunitario innato maturano nel midollo osseo e differenziano nel tessuto (ad es. monocita/macrofago).

Negli organi linfoidi primari i linfociti acquisiscono il loro repertorio di recettori specifici per l’antigene ed “imparano” a distinguere tra gli antigeni self e quelli non self.

Organi linfoidi secondari = comprendono i linfonodi, la milza ed il tessuto linfoide associato alle mucose (MALT), incluse le tonsille e le placche del Peyer dell’intestino.

Le interazioni cellulari produttive fra cellule APC e linfociti T e fra linfociti B e antigeni che portano ad una risposta immunitaria specifica, avvengono principalmente nei linfonodi e nella milza.

Gli organi linfoidi contengono linfociti e cellule non linfoidi come macrofagi, cellule dendritiche, cellule epiteliali e stromali.

Gli organi linfoidi sono importanti per la generazione e maturazione di linfociti, l’avviamento delle risposte immunitarie e la perpetuazione di queste.

Organi linfoidi centrali o primari

Gli organi linfoidi centrali (o primari) sono la sede per la generazione e iniziale maturazione dei linfociti:

• Le cellule T maturano nel timo.
• Le cellule B maturano nel midollo osseo nell’uomo (delle ossa piatte come il bacino, lo sterno, il cranio, le costole, vertebre, scapole, e nell'osso spugnoso della parte finale delle ossa lunghe, femore e omero). Negli uccelli le cellule B maturano nella Borsa di Fabrizio.

Il timo è un organo linfoide primario localizzato nel torace, al di sopra del cuore. Ha struttura bilobata e ciascun lobo è suddiviso in lobuli o follicoli separati da trabecole connettivali.

Per ciascun lobulo:

• Zona corticale: contiene cellule T immature in fase di proliferazione e cellule epiteliali.
• Zona midollare: contiene cellule T mature, cellule dendritiche e macrofagi. Entrambi questi due ultimi tipi cellulari sono importanti nella eliminazione dei linfociti T responsivi nei confronti di antigeni self.

Col passare degli anni il timo si atrofizza.

I corpuscoli di Hassall sono strutture anatomiche presenti nella regione corticale del timo, un organo linfatico situato nel mediastino anteriore, dietro lo sterno e sopra il cuore. Sono costituiti da cellule epiteliali piatte e lamellari disposte concentricamente. La funzione precisa dei corpuscoli di Hassall non è completamente chiara, ma si pensa che siano coinvolte nella maturazione delle cellule T.

Organi linfoidi periferici o secondari

Gli organi linfoidi periferici (o secondari):

• Intrappolano gli antigeni.
• Sono il sito di inizio della maggioranza delle risposte immunitarie.

Sono: Linfonodi, milza e tessuto linfoide associato alle mucose (MALT). Quest’ultimo comprende in particolare, il tessuto linfoide associato all’intestino (GALT-tonsille, adenoidi, placche del Peyer, appendice, linfonodi mesenterici-), ed il tessuto linfoide associato ai bronchi (BALT).

Linfonodi

I linfonodi si trovano alle giunzioni dei vasi linfatici, i quali formano una rete linfonodale che drena e filtra la linfa proveniente dagli spazi tissutali. La linfa si raccoglie nel dotto toracico che immettendosi nella vena succlavia sinistra permette alla linfa di raggiunge il circolo sanguigno.

La rete linfonodale è costituita da linfonodi interconnessi da vasi linfatici, e dalla linfa.

La funzione principale della rete linfonodale è quella di filtrare la linfa e rimuovere sostanze straniere, come batteri, virus e cellule tumorali.

I linfonodi hanno un diametro di 1-25 mm sono rotondi e posseggono un’attaccatura, l’ilo, da cui esce il vaso linfatico efferente.

• Zona corticale: agglomerati di cellule B (follicoli primari), la maggior parte dei quali (follicoli secondari) hanno un centro di attiva proliferazione (centro germinativo).
• Zona paracorticale: principalmente cellule T molte delle quali in stretto contatto con le cellule dendritiche (APC).
• Zona midollare: sia cellule T che B e la maggior parte delle plasmacellule.

La linfa vi entra mediante i linfatici afferenti, scorre lungo i seni midollari ed esce dall’ilo-interruzione della capsula connettivale-per mezzo dei linfatici efferenti che si riversano nel dotto toracico. I linfonodi sono anche irrorati da una circolazione sanguigna.

I linfonodi sono organi caratteristici dei mammiferi.

Negli organi linfoidi secondari avviene l’attivazione dei linfociti T e B maturi, ma naïve (inattivi), a effettori. I primi sono forniti di recettori specifici, ma non sono ancora in grado di svolgere al loro funzione effettrice.

Il termine follicolo linfatico (o nodulo linfatico) indica un aggregato sferoidale di linfociti che si trovano nella parte corticale del linfonodo. Sono principalmente formati da linfociti B anche se vi è una presenza minore di linfociti T helper, cellule accessorie e macrofagi. Si distinguono in follicoli primari e follicoli secondari.

I follicoli primari contengono principalmente cellule B vergini (e inattive).

I follicoli secondari hanno un centro germinativo che conferisce loro una colorazione più chiara al microscopio ottico. I centri germinativi, circondati da cellule B vergini, presentano all'interno le cellule B attivate, cioè quelle che si trovano nei vari stadi di maturazione a seguito di uno stimolo di proliferazione indotto da un antigene.

Il centro germinativo rappresenta la regione in cui si posizionano i linfociti B in attiva proliferazione. Questa è attivata da una risposta infiammatoria: i linfociti B incontrano gli antigeni nelle stazioni linfatiche secondarie e iniziano a proliferare.

Si verifica un’espansione monoclonale: una popolazione di cellule derivate da un singolo clone o progenitore si moltiplica in modo controllato.

Milza

La milza è una stazione di filtraggio che riguarda la circolazione sanguigna e non linfatica. È deputata alla cattura di materiale antigenico che viene ingerito dai fagociti di cui è ricca la milza. Trattandosi di un organo linfoide secondario, vi avviene l’attivazione dei linfociti B e T.

La milza è costituita da due tipi principali di tessuto:

• Polpa rossa: deputata all’eliminazione di eritrociti senescenti.
• Polpa bianca: contiene il tessuto linfoide organizzato a formare una guaina intorno ad un’arteriola centrale: contiene sia cellule B che T che cellule presentanti l’antigene; l’area T-cellulare è quella più prossima all’arteriola, mentre le cellule B si trovano al di là di questa zona e sono organizzate in follicoli primari non stimolati e secondari stimolati dotati di centro germinativo.

La zona marginale che separa la polpa bianca dalla polpa rossa contiene vasi sanguigni e rappresenta la porta di ingresso dei linfociti circolanti.

Nella milza è visibile la medesima suddivisione che c’è nei linfonodi. Una zona è ricca in cellule T (dove avviene l’attivazione dei linfociti T) quella esterna è ricca di cellule B (dove si forma il centro germinativo e proliferano i linfociti B).

Tessuto linfoide associato alle mucose

Il tessuto linfoide associato alle mucose prende il nome di GALT (Gut-Associated Lymphoid Tissue) nell’intestino e BALT (Bronchus Associated Lymphoid Tissue) nei bronchi.

Le due tipologie condividono la struttura anatomica, in particolare quella in cui avviene l’attivazione dei linfociti T e B.

Si tratta di tessuto non delimitato da una capsula, ma intersperso nel tessuto epiteliale.

Sono tessuti localizzati negli epiteli mucoli ricoperti da muco: questo ha ruolo di protezione del tessuto sottostante da agenti patogeni.

Oltre ai linfociti vi sono macrofagi, cellule dendritiche e cellule M. Le ultime due tipologie cellulari funzionano da ponte per attivare la risposta immunitaria adattativa. I dendriti captano gli antigeni nell’ambiente e li rendono disponibili al tessuto linfoide sottostante.

Le cellule M sono localizzate in corrispondenza di piccole sedi in cui il muco protettivo è assente. Si trovano in stretto contatto con il tessuto sottostante e il tessuto linfoide associato alle mucose. Le cellule M captano gli antigeni dal lume (intestinale in questo caso). Attraverso un’endocitosi che non prevede la degradazione dell’antigene stesso conducono la molecola nel GALT.

Tale trasporto, caratterizzato dalla mancanza di degradazione del cargo e dalla direzione tendenzialmente dal lato apicale verso quello baso-laterale, prende il nome di transcitosi.

Cellule B e T immature maturano negli organi linfoidi centrali (midollo osseo per i B, timo per i T). Una volta maturi, i linfociti circolano nel sangue e attraversano gli organi linfoidi periferici.

Fino al momento in cui essi non incontrano un antigene per il quale hanno il recettore specifico (BCR o TCR), i linfociti circolanti sono linfociti maturi naïve.

Quando questi linfociti incontrano l’antigene (in genere in un organo linfoide periferico) e lo legano in modo specifico:

1. Si bloccano (cessano di circolare).
2. Si dividono (proliferano).
3. Si differenziano in cellule effettrici: Cellule T effettrici sono i linfociti T helper e T citotossici.
4. Cellule B effettrici sono plasmacellule.

Come arriva un antigene all’organo linfoide periferico?

Gli antigeni in periferia possono essere raccolti da cellule dendritiche che li trasportano agli organi linfoidi periferici attraverso il sistema linfatico.

Gli antigeni possono anche entrare nel sistema linfatico (o sanguigno) come antigeni liberi e raggiungere gli organi linfoidi dove vengono raccolti da macrofagi o cellule dendritiche.

Antigeni liberi possono essere riconosciuti da linfociti B che non richiedono presentazione da parte di una APC.

L’immunità innata

Le prime barriere

Le barriere anatomiche rappresentano la prima linea di difesa dell’organismo. La maggioranza delle superfici epiteliali sono costantemente esposte a microorganismi perché a contatto con l’ambiente esterno (polmoni, intestino e organi genitali).

Alcuni di questi si moltiplicano su queste superfici (pelle, intestino); altri devono attraversare le barriere epiteliali per entrare all’interno dell’organismo dove si moltiplicano. Alcuni patogeni sono intracellulari obbligati (virus e alcuni batteri), altri sono extracellulari.

Fanno parte del sistema immunitario innato e agiscono prima di fagociti, cellule natural-killer e dendritiche.

Figura 2.3

I patogeni si possono trovare in vari compartimenti dell'organismo, dove essi devono essere combattuti da diversi meccanismi di difesa dell'ospite. Virtualmente tutti i patogeni hanno una fase extracellulare nella quale essi sono vulnerabili dalle molecole circolanti e dalle cellule dell'immunità innata, e dagli anticorpi della risposta immunitaria acquisita.

Tutti questi eliminano l'organismo soprattutto favorendo la sua fagocitosi da parte dei fagociti del sistema immunitario. Le fasi intracellulari di patogeni come i virus non sono accessibili a questi meccanismi; la cellula infetta è invece attaccata dalle cellule NK dell'immunità innata o dalle cellule T citotossiche dell'immunità acquisita.

L'attivazione dei macrofagi come risultato dell'attività delle cellule NK o delle cellule T può indurre il macrofago ad uccidere i patogeni che vivono nelle vescicole all'interno del macrofago.

“Microbiota” si riferisce alla comunità di microorganismi che vivono in un determinato ambiente. Nel contesto umano, il termine è spesso utilizzato per indicare i microorganismi che colonizzano il nostro corpo, principalmente l'intestino. Questi microorganismi includono batteri, virus, funghi e altri organismi microscopici. Il microbiota intestinale, ad esempio, è estremamente complesso e svolge un ruolo impo