Ginecologia ed ostetricia - Appunti completi

Appunti di Migliaccio Chiara

Università degli Studi di Genova

Facoltà di Fisioterapia

Ginecologia ed ostetricia

Sindrome dell’ovaio policistico PCOS

È una sindrome, cioè un insieme di sintomi, segni ed effetti che agiscono su vari sistemi, fra cui il sistema riproduttivo (infertilità), il metabolismo (diabete, infarto ecc..), gli aspetti psicosociali e un incremento di rischio oncologico.

È una sindrome che colpisce l’8-13% della popolazione, il 70% rimane sconosciuto mentre la maggior parte dell’ovaio policistico viene attribuito a persone che realmente non hanno la sindrome.

La sindrome dell’ovaio policistico rappresenta il disordine endocrino più frequente nella popolazione femminile che causa irregolarità nel ciclo, anovulatorietà, sterilità, subfertilità, manifestazioni endocrine, disturbi metabolici e disagi estetici e di immagine.

• Stein e Leventhal nel 1935 descrissero 7 donne con ovaio di volume aumentato e aspetto policistico, amenorrea o irregolarità mestruali, infertilità e “mascolinizzazione”.
• Stein pubblicò nel 1948 una casistica di 75 donne, sottoposte a resezione cuneiforme delle ovaie (hanno tolto un cuneo di ovaio) con 90% di ripresa mestruale e 65% di concepimento in quelle che cercavano la gravidanza –> successo terapeutico notevole che ha aperto la strada per il conoscimento di questa sindrome.
• Nel 1990 si distinsero i criteri diagnostici che richiamano alla sindrome dell’ovaio policistico:
  • Irregolarità mestruali, anovulazione.
  • Iperandrogenismo clinico o biochimico (irsutismo, acne, alopecia, elevati livelli androgenici nel siero).
  • Non individualità di altre cause.
  • Non evidenze radiologiche.
  • Aspetto ovaie non patognomonico.
  • Resistenza insulinica non inclusa nei criteri diagnostici.
  • Diagnosi di esclusione per l’iperandrogenismo.
• Nel 2003 in una conferenza cambiano alcuni criteri diagnostici:
  • Oligomenorrea e/o anovulazione.
  • Iperandrogenismo (clinico e/o biochimico): irsutismo, acne, alopecia, disordini mestruali, infertilità, virilizzazione.
  • Ovaie policistiche (con esclusione di altre eziologie).
  • Esclusione di altre cause di eccesso androgeni.

Criteri diagnostici minori: diagnosi ecografica di ovaie policistiche, rapporto LH-FSH elevato, resistenza insulinica (esordio alla pubertà).

La PCOS si presenta nelle donne in una miriade di modi, poiché questa condizione è uno spettro di segni e sintomi clinici. I criteri diagnostici generalmente accettati sono l’iperandrogenismo clinico o biochimico, l’oligo-anovulazione e la morfologia policistica. In generale, le donne con PCOS hanno due fenotipi principali: magre e obese.

Una piccola porzione di pazienti con PCOS presenta un normale indice di massa corporea e viene classificata come PCOS magra. Ricerche recenti suggeriscono che le anomalie metaboliche, ormonali ed ematologiche sono simili alle donne con "PCOS obese", tuttavia sono solitamente più sottili e meno gravi.

L’obesità e in particolare l’aumento del grasso addominale, metabolicamente molto attivo, si collega con l’iperinsulinemia e l’iperandrogemia. Il grasso addominale è in grado di dismettere in circolo acidi grassi liberi che favoriscono l’insulino-resistenza e l’instaurarsi del circolo vizioso insulina, androgeni e obesità centrale.

Sindrome dell’ovaio policistico

• Tratto genetico presente (madre, sorelle con PCOS, possibile omologo maschile nello stempiamento sotto i 30 anni).
• Disordine genetico complesso (interazione con altri fattori).
• Disregolazione della steroidogenesi correlato a insulino resistenza.
• Ovaio quale principale responsabile dell’eccesso di produzione degli androgeni (non surrene).

La PCOS è una malattia complessa e probabilmente multigenica, con influenze epigenetiche e ambientali, che includono caratteristiche della dieta, dell’esercizio fisico e dello stile di vita.

• Anomalie fisiopatologiche nella secrezione delle gonadotropine e nella follicologenesi ovarica.
• Alterazione della secrezione dell’insulina o sua azione anomala.
• Funzione anomala del tessuto adiposo.
• Aumentata secrezione dell’ormone luteinizzante (LH), nonché aumento dell’ampiezza e della frequenza dell’impulso LH a livello ipotalamo-ipofisario.
• Secrezione di alti livelli di ormone antimulleriano, una glicoproteina prodotta nelle cellule della granulosa dai follicoli preantrali, che può contribuire al disturbo.

Il fenotipo di presentazione della PCOS riflette un circolo vizioso che si autoalimenta coinvolgendo disfunzioni neuroendocrine, metaboliche e ovariche.

Potenziali fattori coinvolti nella fisiopatologia della PCOS

• Alterazioni della steroidogenesi, follicologenesi ovarica, funzione neuroendocrina, metabolismo, secrezione di insulina, sensibilità all'insulina, funzione delle cellule adipose, fattori infiammatori e funzione nervosa simpatica contribuiscono alla patogenesi di questo disturbo.
• Non tutti i fattori giocano un ruolo nei singoli pazienti. Fattori ambientali come la scelta del cibo, l'esercizio fisico e gli interferenti endocrini influenzano lo sviluppo delle caratteristiche cliniche.
• Studi sul genoma hanno identificato loci di interesse in prossimità di geni coinvolti nella secrezione di gonadotropine, nell'azione delle gonadotropine, nello sviluppo follicolare ovarico e nella sensibilità all'insulina.

La prevalenza dell’iperandrogenismo nelle donne in età fertile proveniente da tutte le cause si identifica intorno al 10%, tra queste l’8% hanno la sindrome dell’ovaio policistico.

Eventi avversi degli androgeni nella donna

• Alterazioni mestruali/infertilità.
• Acne, irsutismo, alopecia androgenetica.
• Alterazioni metaboliche.
• (Virilizzazione).

Caratteristiche cliniche della PCOS

• L’irsutismo da moderato a grave costituisce evidenza clinica di eccesso di androgeni (livello B).
• Un lieve irsutismo può essere un segno di eccesso di androgeni se associato a irregolarità mestruali (livello C).
• L’acne infiammatoria moderata o grave che non risponde alla terapia topica può richiedere un’indagine sull’eccesso di androgeni (livello C).
• L’acne isolata e/o alopecia non dovrebbero essere considerate criteri diagnostici per la PCOS nell’adolescenza (livello C).
• Disturbi mestruali persistenti oltre i due anni dopo il menarca o amenorrea primaria nelle ragazze con pubertà completata possono suggerire un eccesso di androgeni (criterio B).
• L’iperandrogenismo biochimico dovrebbe essere definito in base alla metodologia utilizzata, in quanto non esiste un chiaro limite per le concentrazioni di testosterone per gli adolescenti (criterio A).
• L'evidenza biochimica di iperandrogenismo basata su aumenti del testosterone totale e/o libero misurati in un laboratorio di riferimento affidabile documenta l'iperandrogenemia in un adolescente sintomatico (Livello B).

Alterazioni metaboliche della donna iperandrogenica

• → Insulinoresistenza potenziale fattore patogenetico, caratteristica associata ad aumento rischio vascolare.
• Aumento prevalenza IGT e diabete tipo 2.
• Aumento rapporto colesterolo LDL/HDL.
• Ipertrigliceridemia.
• Aumento prevalenza ipertensione (?).
• Aumento prevalenza sindrome metabolica.

Nelle donne con PCOS una riduzione dell’insulinemia si accompagna a riduzione dei livelli di androgeni, indipendentemente dai meccanismi con cui viene ottenuta: dieta, inibitori della secrezione insulinica, farmaci che accelerano il catabolismo insulinico, farmaci che attenuano l’insulinoresistenza ecc..

Obesità nella PCOS

La presenza di obesità nella PCOS si associa a un quadro clinico più severo:

• Marcato aumento del rischio di diabete e degli altri elementi della sindrome metabolica.
• Associazione più stretta con marcatori di flogosi cronica e disfunzione endoteliale.
• Iperandrogenismo più severo.

Resistenza all’insulina: IR, iperinsulina compensatoria o obesità non dovrebbero essere considerati criteri diagnostici per la PCOS nelle adolescenti (livello A).

La complessa fisiopatologia della PCOS coinvolge l'interazione di:

• Cambiamenti genetici ed epigenetici.
• Anomalie ovariche primarie.
• Alterazioni neuroendocrine e modificatori endocrini e metabolici.

Come:

• Ormone anti-Mülleriano.
• Iperinsulinemia.
• Insulino-resistenza.
• Adiposità e livelli di adiponectina.

La sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) è un disturbo familiare eterogeneo complesso. Tuttavia, nonostante decenni di ricerca, l'eziologia della PCOS rimane sfuggente.

Perché è importante conoscere la PCOS?

La diagnosi implica un rischio aumentato per:

• Infertilità.
• Disfunzione mestruali.
• Carcinoma endometriale.
• Obesità.
• Apnea ostruttiva del sonno.
• Diabete di tipo 2.
• Ipertensione.
• Malattie cardiovascolari.
• La paziente potrebbe richiedere terapia e controlli per tutta la vita.
• Il rischio può interessare le sorelle, le figlie e altri famigliari stretti.

Alterazioni mestruali nella PCOS

Le irregolarità mestruali con tendenza all’amenorrea iniziano classicamente nel periodo peri-puberale e sono secondarie all’anovulazione.

Valutazione nella PCOS

Entro otto anni dal menarca:

• Iperandrogenismo.
• Disfunzione ovulatoria.

L’ecografia non è raccomandata (anche se i miglioramenti della tecnologia potrebbero rafforzarne il ruolo). I livelli di ormone anti-Mülleriano non sono ancora considerati per la diagnosi.

Adulti:

• Iperandrogenismo clinico o biochimico.
• Disfunzione ovulatoria o ovaie policistiche agli ultrasuoni: se sono presenti cicli mestruali irregolari e iperandrogenismo, l'ecografia non è necessaria per la diagnosi.

Iperandrogenismo clinico

Storia completa ed esame fisico per sintomi e segni di iperandrogenismo clinico quali acne, alopecia e irsutismo. Valutazione di espressione fenotipica relativa a etnia, familiarità ecc.

Diagnosi differenziale ed esclusione di altre cause…

Valutazione di laboratorio nella PCOS

Iperandrogenismo biochimico:

Determinazione dei livelli androgenici circolanti e in particolare del Testosterone libero (biodisponibile) che risulterà aumentato nel 60-80 % delle donne con PCOS. Questo non potrà essere il solo criterio diagnostico perché il 20-40% delle pazienti con PCOS ha livelli androgenici normali ed è purtroppo noto che le metodiche di dosaggio sono spesso inaccurate.

Per una valutazione più accurata del testosterone totale o libero devono essere utilizzate metodiche di alta qualità quali cromatografia liquida-spettrometria di massa (LCMS) spettrometria di massa e test immunologici di estrazione/cromatografia.

Valutazione ecografica delle ovaie policistiche

Non deve essere utilizzata per la diagnosi di PCOS negli 8 anni dopo il menarca, a causa dell'elevata incidenza di ovaie multi-follicolari in questa fase della vita. L'approccio ecografico transvaginale è quello preferibile se la paziente è sessualmente attiva e se la metodica è accettata.

I criteri di valutazione dovrebbero essere rivisti regolarmente con l'avanzare della tecnologia.

Utilizzando trasduttori endovaginali da 8MHz, la soglia per la diagnosi di PCOS, dovrebbe essere per ciascun ovaio, di più di 20 follicoli e/o un volume ovarico ≥ 10 ml. (Non devono essere presenti cisti, follicoli dominanti o corpo luteo…).

Morfologia dell’ovaio policistico

La presenza di PCOM in un adolescente che non presenta iperandrogenismo/oligo-anovulazione non indica una diagnosi di PCOS (Livello A).

La misurazione del volume ovarico, del numero e dimensione dei follicoli e delle dimensioni uterine può essere utile nella valutazione dell'amenorrea, ma non è necessaria per la diagnosi di PCOS nelle adolescenti (Livello A).

Valutazione nella PCOS: rischio cardiovascolare

Valutazione nella PCOS: tutte le donne con PCOS devono essere valutate per i fattori di rischio cardiovascolare e rischio globale di CVD.

• Obesità.
• Fumo di sigaretta.
• Dislipidemia.
• Ipertensione.
• Ridotta tolleranza al glucosio.
• Mancanza di attività fisica.

• Screening dell'apnea ostruttiva del sonno (OSA).
• Rischio aumentato da due a sei volte di cancro endometriale, che spesso si presenta prima della menopausa (Tuttavia, il rischio assoluto di carcinoma endometriale rimane relativamente basso e non esistono indicazioni specifiche per uno screening ecografico di routine dello spessore endometriale nella PCOS).

Valutazione diagnostica e trattamento del benessere emotivo

• Ansia e sintomi depressivi.
• Funzione psicosessuale.
• Distorsione dell'immagine corporea e disordini alimentari.

Approccio terapeutico nella PCOS

Immediati Breve Termine Lungo termine

Risoluzione Correzione Prevenzione

• Segni (acne, irsutismo, alopecia, seborrea).
• Squilibri endocrini.
• Complicanze cardiache.
• Squilibri metabolici.
• Complicanze vascolari.
• Irregolarità del ciclo.
• Complicanze diabetiche e metaboliche.
• Anovularietà.
• Complicanze ginecologiche (Tumore endometrio).
• Sterilità.

Valutazione e approccio terapeutico nella PCOS

Valutazione e approccio terapeutico nella PCOS: spiegazioni e discussioni dettagliate e personalizzate, interventi sugli stili di vita, terapie farmacologiche, gestione delle comorbilità, follow-up regolare.

• Valutazione e gestione delle caratteristiche riproduttive, metaboliche e psicologiche.
• Istruzione, auto-potenziamento, cure multidisciplinari e intervento sullo stile di vita per la prevenzione o la gestione del peso in eccesso.
• Valutazione e gestione dei sintomi depressivi e di ansia.
• Le pillole contraccettive orali combinate rappresentano la gestione farmacologica di prima linea per l'irregolarità mestruale e l'iperandrogenismo (preferenza per preparati a dose più basse).
• Ove indicato l’antiandrogeno si utilizza usualmente lo Spironolattone.
• La metformina è raccomandata in aggiunta o da sola, principalmente in relazione alle caratteristiche metaboliche.
• Il letrozolo può essere considerato come la terapia farmacologica di prima linea per l’infertilità.
• Clomifene e metformina hanno un ruolo sia singolarmente e sia in combinazione.
• Nelle donne con PCOS e infertilità anovulatoria, le gonadotropine sono di seconda linea.
• In assenza di un'indicazione assoluta, la fecondazione in vitro, per donne con PCOS e infertilità anovulatoria, rappresenta una terza linea, nel caso in cui altre terapie di induzione dell'ovulazione sono fallite.

Screening oncologica ginecologica

Prevenzione: atti finalizzati a eradicare o eliminare le malattie e le disabilità o a minimizzare il loro impatto. Il concetto di prevenzione è poi articolato in livelli, che definiscono una prevenzione convenzionalmente chiamata primaria, una secondaria e una terziaria.

• Prevenzione primaria: prevenzione che viene fatta prima che si instauri la malattia; rimozione dei fattori di rischio (es. campagne contro il fumo o contro l’alcolismo).
• Prevenzione secondaria: la malattia si è già instaurata ma non è ancora evidente dal punto di vista clinico. Si fa individuazione precoce tramite uno screening (pap test per il tumore dell’utero, mammografia per il tumore del seno, sangue occulto nelle feci per il tumore del colon).
• → Prevenzione terziaria: la malattia si è manifestata clinicamente terapia appropriata e riabilitazione per prevenire o ridurre le conseguenze negative.

Criteri di fattibilità degli screening

1. Incidenza del tumore nella popolazione.
2. Gravità della malattia.
3. Migliore prognosi se malattia in stadio iniziale.
4. Caratteristiche di un test di screening:
   1. Semplice.
   2. Buona compliance della donna.
   3. Non costoso.
   4. Sensibile.
   5. Specifico.
5. Continuità del progetto di screening.

In tempi recenti, le stime epidemiologiche dimostrano un lieve, ma costante miglioramento dei tassi di sopravvivenza a 5 anni per molte neoplasie negli adulti. Ciò è in parte dovuto agli effetti congiunti di programmi di prevenzione, diagnosi precoce e screening, oltre a un effettivo miglioramento delle strategie terapeutiche.

La diagnosi precoce rientra nell’ambito della cosiddetta “prevenzione secondaria”, che comprende anche la terapia delle lesioni cosiddette pre-neoplastiche o pre-invasive.

Con il termine “prevenzione secondaria” si definiscono in ambito oncologico una serie di attività di diagnosi precoce delle neoplasie più diffuse, al fine di migliorare le possibilità di trattamento e ridurre la mortalità globale nella popolazione oggetto dell’intervento.

• Diagnosi precoce.
• Individuazione di malattia localizzata.
• Trattamenti più efficaci.
• Migliori potenzialità curative.

Tutto ciò è valido soprattutto per alcuni tipi di tumore. Il presupposto teorico su cui si basano le procedure di screening è legato al concetto che l’efficacia del trattamento dei tumori dipende in parte dallo stadio all’esordio.

Non per tutti i tipi di tumore esistono esami di screening efficaci, capaci cioè di individuare il tumore in fase precoce, prima ancora che si manifestino i sintomi, e in grado, quindi, di selezionare tra i gruppi di popolazione esaminati quelli che richiedono ulteriori accertamenti.

Il Servizio sanitario nazionale effettua tre programmi di screening per la prevenzione dei tumori di cui due tipicamente femminili, mammella e cervice uterina, e il terzo sia per la popolazione femminile e sia per la popolazione maschile. Quest’ultimo è rappresentato dallo screening per il tumore del colon-retto, una malattia divenuta la seco