Forme farmaceutiche non convenzionali

Polimeri

I polimeri sono macromolecole costituite da unità chimiche dette monomeri, concatenate covalentemente le une alle altre per formare strutture ad elevato PM. In base al PM distinguiamo:

• Oligomeri: contengono fino ad un massimo di 100 monomeri (PM < 20.000 Da)
• Polimeri (“propriamente detti”): sono formati da un numero di monomeri > di 100 (PM > 20.000 Da)

Un polimero costituito dall’unione di monomeri di un solo tipo è detto “omopolimero”; se invece nella catena polimerica sono presenti diversi tipi di monomeri, il polimero si chiama “co-polimero”.

Tipi di co-polimeri

Da un punto di vista strutturale, due tipi di monomeri (A e B) possono formare diversi tipi di co-polimeri:

• Co-polimero alternato: i due monomeri sono disposti in modo alternato nella catena polimerica: A-B-A-B
• Co-polimero statistico (o random): quando i due monomeri sono disposti in modo casuale
• Co-polimero a blocchi: alternanza di sequenze di monomeri diversi. A-A-A-B-B-B-B-A-A-A-
• Co-polimero aggraffato: quando catene di polimero costituito da un tipo di monomero (B) sono innescate ad una catena polimerica formata da un altro monomero (A)

Struttura dei polimeri

I polimeri possono essere:

• Lineari: hanno una struttura a catena semplice
• Ramificati: presentano ramificazioni lungo la struttura principale o nelle parti terminali
• Reticolati: presentano una struttura fisica che si sviluppa nello spazio assumendo forme tridimensionali

Sintesi dei polimeri

I polimeri vengono sintetizzati:

• A partire dai monomeri per polimerizzazione radicalica, cationica, anionica o per condensazione
• A partire dai frammenti di oligomeri che vengono fatti reagire chimicamente
• Per legame chimico di catene di oligomeri a una struttura di base
• Per reticolazione di catene polimeriche mediante irradiazione o per via chimica o con l’impiego di reticolanti

Caratteristiche chimico-fisiche e meccaniche

Il grado di polimerizzazione n esprime il numero di unità strutturali (monomeri) che compongono un polimero.

Principali caratteristiche chimico-fisiche e meccaniche di un polimero:

• PM e polidispersità: Il PM viene espresso in modo diverso a seconda della tecnica di determinazione:
• PM numerale medio (Mn): è la media dei pesi delle catene polimeriche dove M è il PM e N è il numero di catene.
  M = Σ N_i M_i / Σ N_i
• PM ponderale medio (Mw) risulta maggiore del precedente.
  M = Σ N_i M_i² / Σ N_i M_i
• La polidispersità dei polimeri viene espressa come “indice di dispersione” che è pari a 1 significa che i due PM sono uguali (stretta dispersione) e il campione è monodisperso. Se I >1 significa che il polimero è polidisperso (ampia variabilità tra le unità monomeriche).
• Solubilità: Abbiamo polimeri solubili e insolubili: all’aumentare del PM diminuisce la solubilità (riduzione del contatto dei gruppi funzionali con l’acqua; ovvero le forze intermolecolari si contrappongono all’interazione con l’acqua). La solubilità in acqua dei polimeri è legata alla presenza di gruppi idrofilici. Polimeri anfifilici sono polimeri che sono solubili sia in acqua che in solventi organici (es: polietilenglicole).
• Stato fisico e cristallinità: I polimeri possono presentarsi allo stato liquido o solido a seconda delle loro caratteristiche chimico-fisiche e delle condizioni ambientali:
• Polimeri che si presentano allo stato liquido a T ambiente sono usualmente fluidi viscosi.
• Allo stato solido difficilmente presentano una struttura cristallina vera e propria, ma possono acquisire una struttura semicristallina in cui solo parti della massa polimerica assumono una struttura ordinata. Più spesso i polimeri si presentano allo stato amorfo, il quale a sua volta può essere di tipo vetroso o gommoso a seconda della T. La temperatura di interconversione tra lo stato vetroso e lo stato gommoso viene definita “temperatura di transizione vetrosa” (Tg). Un polimero amorfo con una Tg < della T ambiente è definito “elastomerico”. Un elastomero ha una consistenza gommosa e può deformarsi in modo plastico ed elastico a T ambiente. Esempi sono i siliconi e le gomme naturali. Un polimero amorfo con una Tg > della T ambiente viene detto “termoplastico” poiché è rigido e vetroso a T ambiente ma può assumere uno stato gommoso aumentando la T oltre il valore di Tg. (esempi: PE, PVC). Termoindurenti: decompongono per aumento della temperatura. (es: poliesteri)

Polimeri di impiego in campo biologico

I requisiti essenziali sono la biocompatibilità e l’atossicità (non immunogenici, non antigenici, possibilmente facilmente eliminabili come tali o degradati, biodegradabili). La biodegradabilità del polimero dipende dal tipo di legame chimico che lega i monomeri (es: poliesteri sono polimeri facilmente idrolizzabili).

Tipi di polimeri

• Polimeri idrofobi: insolubili in acqua. Tra questi ritroviamo il Polidimetilsilossano (PDMS) che rientra nella classe dei siliconi (silicio, O, alchili) utilizzati nelle forme farmaceutiche convenzionali, per l’azione lubrificante e protettiva, e nelle forme farmaceutiche non convenzionali (poco usati perché non biodegradabili); il Polietilene vinilacetato (EVAc), copolimero ottenuto dalla polimerizzazione radicalica di due monomeri (etilene e vinil-acetato) ed è molto usato nelle forme farmaceutiche non convenzionali; etilcellulosa.
• Polimeri idrofili: possono essere solubili o insolubili (in grado di idratarsi ma non di solubilizzarsi). Abbiamo il Polivinilalcol (PVA): omopolimero lineare solubile in acqua; Polivinilpirrolidone (PVP): omopolimero lineare solubile in acqua e solventi organici; Polietilenglicoli (PEG): omopolimero lineare solubile in acqua. Può essere liquido o solido a seconda del PM; Cellulosa microcristallina: è un eccipiente di prima scelta nella preparazione di forme farmaceutiche tradizionali quali compresse in quanto possiede anche caratteristiche lubrificanti, leganti, disaggreganti. È idrofila ma insolubile; Abbiamo anche l’OH-etilcellulosa (HEC) (solubile), OH-propil-metil-etil-cellulosa (HPMC) e l’OH-propil-cellulosa (HPC).
• Polimeri gastroresistenti: OH-propil-metil-etil-cellulosa ftalato (HPMCP) e OH-propil-metil-etil-cellulosa acetato succinato (HPMCAS) → La solubilità è pH dipendente: vengono impiegate nel rivestimento filmogeno di compresse o per la preparazione di matrici per compresse gastroresistenti in quanto insolubili in ambiente gastrico acido (pH=3) e solubili in quello intestinale (pH=6,5);
• Poliacrilati: famiglia di polimeri costituita da monomeri acrilici (derivati dell’acido poliacrilico) non sono biodegradabili. Possono essere idrofobici, idrofili, solubili o insolubili. Tra questi polimeri abbiamo gli Eudragit che vengono impiegati per la preparazione di forme orali enteriche in grado di prevenire il rilascio del farmaco nel lume gastrico e di sciogliersi a livello intestinale dove avviene la dissoluzione del farmaco. Possiamo avere una solubilità nello stomaco o in altri siti a seconda del tipo di eudragit che si ha.

Forme farmaceutiche a rilascio modificato

Distinguiamo forme farmaceutiche non convenzionali e forme farmaceutiche convenzionali.

Le forme farmaceutiche convenzionali sono quelle il cui rilascio ed il relativo andamento dei livelli ematici dipendono essenzialmente dalle caratteristiche chimico-fisiche del principio attivo.

Le forme farmaceutiche non convenzionali (a rilascio modificato) sono forme farmaceutiche nelle quali il rilascio del principio attivo ed il relativo andamento dei livelli ematici dipendono dalle caratteristiche tecnologiche della forma farmaceutica.

Forme farmaceutiche non convenzionali

Il rilascio del farmaco può essere modificato in termini di velocità, tempo e luogo.

Forme farmaceutiche a rilascio modificato ideale: Rilascio della corretta quantità di farmaco in un determinato sito, ad una determinata velocità e ad un determinato tempo.

Mediante opportuni processi tecnologici si formulano queste forme farmaceutiche il cui fine è:

• Ottimizzare la biodisponibilità: aumento della quota di principio attivo assorbibile oppure mediante targeting
• Ridurre la frequenza di dosaggio: formulando il farmaco con un dosaggio maggiore di principio attivo gradualmente rilasciato, è possibile ridurre la frequenza di somministrazioni (aumento compliance)
• Incrementare l’efficienza del farmaco: si ha una concentrazione plasmatica all’interno della finestra terapeutica per un intervallo di tempo maggiore; inoltre, si limita la distribuzione in altri siti dell’organismo che non siano quelli per cui il principio attivo debba esplicare l’effetto farmacologico (riduzione degli effetti collaterali)

Svantaggi delle forme farmaceutiche a rilascio modificato

• Difficoltà nell’allontanare il farmaco dall’organismo nel caso di reazioni allergiche o intossicazione accidentale.
• Assorbimento variabile o anomalo con alcune forme farmaceutiche a cessione controllata somministrate per os.

Tipi di forme farmaceutiche a rilascio modificato

• Forme farmaceutiche a rilascio sostenuto (o prolungato o protratto): si ha un prolungamento del tempo di rilascio del principio attivo → riduzione frequenza di somministrazione. I sistemi a rilascio prolungato che sono trattenuti nello stomaco sono noti come sistemi gastroretentivi.
• Forme farmaceutiche a rilascio ripetuto (o pulsato): rilascio ad intervalli regolari di tempo senza la necessità di assumere ripetutamente il farmaco → rilascio sequenziale ripetuto del/dei principio attivo. Comprendono le compresse ad azione ripetuta (compresse fatte con strati concentrici in cui il rilascio avviene dallo strato più esterno).
• Forme farmaceutiche a rilascio ritardato: queste rilasciano il principio attivo solo dopo un certo tempo dalla loro somministrazione. Comprendono le preparazioni gastroresistenti.
• Forme farmaceutiche a rilascio controllato: il termine è di solito usato per descrivere quelle FF che, oltre a fornire quantità costanti di principio attivo a velocità costante, sono in grado di fornire anche un controllo spaziale del farmaco; perciò distinguiamo le: Sito specifiche (rilascio all’interno di un sito); Direzionate (targeting) (rilascio del principio attivo nel sito dove esplicare l’azione).

Possiamo avere una velocità di rilascio costante (cinetica di ordine zero): caso dei sistemi a rilascio prolungato.