Fisiologia - le sinapsi

Le sinapsi

Trasmissione sinaptica = è una giunzione tra due o più cellule eccitabili. Esistono 2 categorie di sinapsi: elettriche e chimiche. Nelle sinapsi in generale si può notare un elemento pre-sinaptico ed un elemento post-sinaptico, questi due elementi sono distanziati da uno spazio sinaptico.

Sinapsi elettriche

Sinapsi elettriche = le troviamo soprattutto a livello delle cellule muscolari, cardiaco e liscio, no scheletrico → le sinapsi elettriche trasmettono lo stesso identico segnale. Gli elementi che partecipano a queste giunzioni sono di dimensioni simili. La sinapsi elettrica ha dei vantaggi: lo spazio sinaptico che è molto piccolo ma le due membrane non sono mai attaccate. Si nota che il segnale elettrico, le frecce, che sta attraversando il terminale del pre-sinaptico passa direttamente nell’elemento post-sinaptico = accoppiamento elettrico → servono però dei varchi a bassa resistenza per creare una corrente elettrica.

Sinapsi chimiche

Sinapsi chimiche = sono più versatili, perché possono comunicare un segnale opposto, cioè una cellula viene eccitata e l’eccitazione passa ad una cellula adiacente riuscendo ad inibirla → cambia il segno del segnale. Gli elementi che partecipano a queste giunzioni sono diversi → il primo elemento che genera il potenziale è più piccolo rispetto poi a quello post-sinaptico. La sinapsi chimica invece ha uno spazio sinaptico più importante → non è vuoto, ma costituito da acqua ed elettroliti → una corrente che vuole uscire dalla membrana pre-sinaptica, trovandosi in una soluzione salina creerebbe un cortocircuito perché gli conviene stare in questo liquido invece che passare una membrana fosfolipidica → la corrente si dissiperebbe nello spazio interstiziale. Per evitare questa dispersione la cellula presinaptica si avvale di un mediatore chimico o neurotrasmettitore, una sostanza che viene liberata quando la cellula presinaptica è investita dallo stimolo, questo neurotrasmettitore diffonde nello spazio sinaptico e induce nella membrana post-sinaptica una variazione del potenziale di membrana.

Il neurotrasmettitore, palline verdi, sta nello spazio sinaptico una sinapsi → chimica dal punto di vista morfologico si vede al microscopio per la presenza di neurotrasmettitore, che di solito sono dentro la membrana presinaptica ed escono quando arriva il potenziale d’azione, quando arriva lo stimolo per comunicare alla membrana post-sinaptica → il neurotrasmettitore viene liberato e per essere recepito il messaggio deve essere tradotto da dei recettori, molecole in giallo. Ci sono delle proteine che sono attivate da recettori specifici del neurotrasmettitore → interazione col neurotrasmettitore sulla membrana post-sinaptica cambierà il potenziale.

Proprietà delle sinapsi elettriche

• Trasmissione elettrotonica cioè per circuiti locali, nelle cellule adiacenti → in più la possibilità di essere bidirezionale.
• Brevissima latenza della corrente.
• Sincronizzazione delle cellule, presinaptica e post-sinaptica.
• Elevata permeabilità dei connessoni → gap Junctions.

Connessoni = dette anche è formata da proteine messe in compartimentazione tra le due cellule. La sinapsi elettrica è composta da delle cellule messe in compartimentazione i connessoni tra le due membrane si legano quelli presinaptiche e postsinaptiche → i due connessoni formano un canale dove può passare la corrente → a bassa connessione elettrica. Le due membrane sono connesse da delle proteine chiamate connessoni composti ognuno da 6 unità chiamate connessine → il loro peso molecolare le identifica, es: connessina 43, una delle proteine più espresse perché pesa 43 KJ.

Questo canale normalmente è chiuso, le membrane comunicano soltanto quando si apre → il connessone ha una funzione di transito per tutte le piccole molecole, soluti e metaboliti più piccoli che come dimensione possono transitare.

Meccanismi che aprono i connessoni

• Rispondono ai cambiamenti del potenziale di membrana = voltaggio-dipendenti.
• Variazione del pH.
• Variazione della concentrazione di calcio extracellulare.

Il connessone è chiuso non ha un poro centrale e uno di questi → quando stimoli può indurre una variazione conformazionale delle connessine che si spostano, subiscono una sorta di rotazione, creando così un poro centrale dove effettivamente può passare la corrente.

Caratteristiche morfologiche delle sinapsi chimiche

Le sinapsi chimiche hanno delle caratteristiche distinguibili sul punto di vista morfologico:

• Presenza di molecole recettoriali.
• Unidirezionalità, rettificazione → si distingue sempre l’elemento presinaptico da quello postsinaptico e il flusso del segnale può essere solo in una direzione → perché nell’elemento presinaptico deve essere presente il neurotrasmettitore, e nell’elemento postsinaptico deve avere una membrana che in prossimità del contatto sinaptico ha dei recettori adatti al neurotrasmettitore.

Fasi della comunicazione sinaptica nella sinapsi chimica

• 1 - Esocitosi del neurotrasmettitore.
• 2 - Attivazione del versante postsinaptico.
• 3 - Rimozione del neurotrasmettitore.

Il primo elemento nelle sinapsi chimiche è sempre un neurone → perché solo il neurone ha la possibilità di sintetizzare e di immagazzinare il suo mediatore chimico.

Il neurone immagazzina il neurotrasmettitore nelle vescicole che si trovano nella cellula presinaptica → sul versante postsinaptico ci sono tutti recettori specifici per i neurotrasmettitori → nell’immagine A è una sinapsi silente.

Il neurone presinaptico viene investito da un potenziale d’azione e si attiva, se inserisco un elettrodo di registrazione leggo un segnale dato dal potenziale d’azione. Questo potenziale d’azione è una depolarizzazione per la membrana che è a riposo, invertendo le cariche → attiva i canali ionici presenti sulla membrana in particolare i canali del calcio, freccia azzurra immagine B, che è un canale voltaggio dipendente dato dall’inversione del potenziale d’azione → attraverso il canale di tipo N = neuronale entra il calcio → è il calcio che attiva il processo di esocitosi → processo di liberazione di sostanze all’esterno della cellula che si avvale della fusione tra la membrana plasmatica e la membrana delle vescicole.

Aprendosi rilasciano il neurotrasmettitore nello spazio sinaptico, si muove secondo gradiente di concentrazione, cioè per diffusione migra in questo spazio perché nello spazio sinaptico non c’è. La membrana della vescicola rimane nell’elemento presinaptico → per evitare un incremento di superficie della membrana a questo fenomeno succede una strozzatura e si riforma una vescicola vuota, che poi viene riutilizzata per immettere nuovi neurotrasmettitori, viene riciclata.

Il calcio si occupa della motilità che attiva una cascata di eventi che inducono la polimerizzazione di microtubuli, microfilamenti che fungono da binari per veicolare le vescicole verso la membrana → se non ci fosse la presenza di calcio non ci sarebbe l’esocitosi massiva.

Il neurotrasmettitore si disperde e nelle vicinanze trova i recettori affini a questa molecola e ci si lega → recettori attivati da ligando, immagine C → una volta legato è in grado di cambiare il potenziale di membrana → circuiti locali.

Nell’immagine D: metto due elettrodi uno a destra e uno a sinistra a distanza rispetto alla sinapsi e controllo cosa è successo → registro un potenziale d’azione in entrambi gli elettrodi → significa che l’interazione ligando-recettore ha indotto un cambiamento del potenziale di membrana una depolarizzazione, tale da portare la membrana postsinaptica a valori piuttosto positivi che costituivano un potenziale soglia per costituire un potenziale d’azione.

Nell’immagine E: il neurotrasmettitore si muove e diffonde secondo gradiente nello spazio extracellulare, inoltre esistono dei meccanismi a livello presinaptico in grado di ricaptare il neurotrasmettitore che sono stati modificati da enzimi → non è più un neurotrasmettitore funzionale e quindi i sottoprodotti vengono captati dal terminale presinaptico e vengono riciclati per riformare il neurotrasmettitore → per evitare che il neurotrasmettitore continui ad agire.

Sinapsi eccitatorie ed inibitorie solo sinapsi chimica

L’elemento presinaptico libera il neurotrasmettitore. Metto l’elettrodo nella membrana dell’elemento postsinaptico e registro un segnale che non è un potenziale d’azione → è un segnale di tipo elettrotonico, cioè noto che dal potenziale di riposo in cui si trova l’elemento postsinaptico l’interazione del neurotrasmettitore con il suo recettore, mi induce una depolarizzazione cioè va a valori più positivi e poi ritorna verso i valori di riposo → se è una depolarizzazione deve essere determinata da cariche positive che entrano → ad esempio uno ione che entrando crea una depolarizzazione è lo ione sodio → questa molecola gialla che si è creata è un recettore che ha sia un poro e funge da canale ionico sia un recettore per neurotrasmettitore = recettore ionotropico. Stessa depolarizzazione sarebbe misurata se ad aprirsi fosse un recettore ionotropico diverso che fa entrare lo ione calcio, che è un catione cioè cariche positive. Quando registro sul versante postsinaptico una depolarizzazione parlo di sinapsi eccitatoria → perché la membrana da riposo, si attiva generando un potenziale d’azione, si eccita cioè crea una depolarizzazione, la rendo più reattiva.

Se metto un elettrodo in una cellula postsinaptica posso registrare un evento elettrico diverso, cioè registri una deflessione del potenziale di membrana verso valori negativi → iperpolarizzazione questo evento lo posso misurare se ad esempio l’interazione neurotrasmettitore-recettore mi attiva un canale specifico per il cloro → quindi lo ione cloruro più concentrato fuori che dentro se trova un canale entra aumentando la negatività interna, cioè la membrana si iperpolarizza. Lo stesso risultato si misura se passasse lo ione potassio nel recettore ionotropico → lo ione potassio è più concentrato all’interno e quindi trovando un canale esce per gradiente di concentrazione → ma lo ione potassio è un catione quindi uscendo porta con sé maggiori cariche positive all’esterno aumentando la negatività interna della membrana → iperpolarizzazione. La membrana è meno eccitabile quindi sarà più difficile far rispondere questa cellula → sinapsi inibitoria.

EPSP depolarizzazione: sinapsi eccitatoria = potenziale postsinaptico eccitatorio.

IPSP iperpolarizzazione: sinapsi inibitoria = potenziale postsinaptico inibitorio.

Caratteristiche di queste risposte nella membrana postsinaptica

• Evocati chimicamente → cioè tramite un neurotrasmettitore che è un mediatore chimico.
• Graduali → perché possono assumere qualunque valore in base a quanti canali si aprono e quindi in base a quanto neurotrasmettitore viene rilasciato.
• Elettrotonici → locali.
• Non sono fenomeni “tutto o nulla” → possono avere qualunque valore.
• Piccola ampiezza → perché sono determinati dall’apertura di un numero di canali limitati per lo spazio.
• Lunga durata.

Rimozione del neurotrasmettitore dalla fessura sinaptica

• Diffusione del neurotrasmettitore fuori dalla fessura.
• Inattivazione enzimatica del neurotrasmettitore.
• Re-uptake del neurotrasmettitore.

Proprietà delle sinapsi chimiche

• 1 - Latenza, varia da 0.3 a molti millisecondi → rappresenta il tempo che percorre tra la stimolazione dall’elemento presinaptico e la risposta dell’elemento postsinaptico → il fattore limitante è il tipo di recettore espresso nel terminale postsinaptico.
• 2 - Amplificazione del segnale, liberazione di molte molecole di neurotrasmettitore per ogni vescicola liberata per esocitosi → indipendenza dalla superficie dell’elemento postsinaptico.
• 3 - Mantengono o invertono il segno del segnale elettrico presinaptico, eccitazione o inibizione.
• 4 - Fenomeni di sommazione spaziale e temporale di più segnali, integrazione sinaptica.
• 5 - Capacità di mantenimento e rinnovo del neurotrasmettitore, affaticabilità delle sinapsi chimiche → il neurotrasmettitore deve essere fabbricato e immagazzinato in vescicole.

Giunzione neuro-muscolare

È l’unica sinapsi, chimica, tra neurone, motoneurone, e una fibra muscolare scheletrica motoneurone che non è vicino alla fibra muscolare scheletrica → poiché si trova dentro il midollo spinale l’assone mielinizzato esce dal midollo spinale e viaggia lungo il nervo portando il segnale e le terminazioni si trovano in una cellula muscolare.

L’assone del motoneurone è mielinizzato per favorire la massima velocità di propagazione dello stimolo.

L’assone prende contatto con una fibra muscolare scheletrica, tutte le fibre indipendenti l’una dall’altra che insieme andranno a formare il muscolo quindi ognuna viene messa a contatto con il proprio terminale assonico.

L’assone del motoneurone in prossimità della terminazione perde la guaina mielinica e si ramifica presentando estroflessioni che sono accolte saldamente in una “concavità” chiamata placca motrice non è una concavità omogena ma la membrana forma estroflessioni e introflessioni al fine di aumentare la superficie disponibile in uno spazio limitato mi occorre superficie per avere maggior quantità di recettori per il neurotrasmettitore e quindi per ottenere più efficienza.

Considerando una ramificazione del terminale si può osservare le vescicole con il neurotrasmettitore e nella membrana post-sinaptica, sarcolemma della fibra muscolare, ci sono invaginazione e recettori per neurocettori.

Le 4 proteine localizzate sul neurone, nel versante pre-sinaptica sono i canali per il calcio voltaggio dipendenti che all’apertura fanno entrare questo ione e viene attivate l’esocitosi del neurotrasmettitore.

Acetilcolina neurotrasmettitore del motoneurone che attiva la fibra muscolare

Il neurotrasmettitore che troviamo nella giunzione neuromuscolare è l’acetilcolina, mediatore chimico diffuso nel sistema nervoso sia centrale → che periferico, le cui vescicole contengono una quantità discreta di neurotrasmettitore, come se fosse immagazzinata e tutte le volte che la vescicola si fonde con la membrana, interazione recettore – ligando, si liberano molte molecole di acetilcolina e proporzionalmente si ha la risposta elettrica.

Il recettore dell’acetilcolina è detto recettore colinergico e nicotinico, poiché la nicotina è un’agonista in quanto molecola che lo attiva.

L’antagonista che blocca l’azione di questo recettore invece è il curaro, veleno.

Esperimento: c’è la stimolazione artificiale del motoneurone. A il potenziale d’azione percorre → l’assone, arriva al terminale presinaptico e induce l’esocitosi del neurotrasmettitore acetilcolina che si lega ai suoi recettori e si registra una depolarizzazione con determinate caratteristiche; allontanandosi la depolarizzazione è più lieve e attenuata e man mano che mi allontano diventa sempre meno visibile poiché risposta locale potenziale post- → EPSP che in questo caso nella placca motrice è sinaptico eccitatorio chiamato EPP.

Quello che si registra dalla membrana allontanandomi, si può vedere solo con un trattamento della fibra con il curaro per quindi vedere i fenomeni passivi elettrotonici perché stimolando il motoneurone si libera un quantitativo di acetilcolina che si lega ai recettori da depolarizzare la membrana sempre sopra soglia, fisiologicamente, quindi nasce il potenziale d’azione e la fibra muscolare si contrae. Quindi l’acetilcolina troverà i recettori occupati dal curaro.

Se non si ha il trattamento invece che vedere il potenziale di placca che si attenua allontanandosi dal punto della stimolazione, si avrebbe la nascita di un ulteriore potenziale di placca soprasoglia e quindi si avrebbe avuto un potenziale d’azione sempre uguale. Non mettendo il curaro alla stimolazione nasce il potenziale d’azione che percorrerà tutta la fibra.

Rilascio quantale del neurotrasmettitore → è possibile che senza stimolare il neurone, quindi a riposo, nel suo terminale qualche vescicola si fonda e si libera un quantitativo di acetilcolina che attiverà i recettori e darà una risposta piccola variazione del potenziale come risposta spontanea → chiamata potenziale di placca in miniatura.

Possibili neurotrasmettitori a basso peso molecolare

• Acetilcolina.
• Alcuni amminoacidi, come glutammato, aspartato, gamma-amminobutirrico, glicina, che sono contenuti in neuroni e devono avere particolari caratteristiche per essere neurotrasmettitore come quella di essere contenuta nelle vescicole, essere liberati dopo un potenziale d’azione, avere recettori specifici.

L’acido gamma-amminoglutidico e la glicina hanno funzione inibitoria → quando vengono liberati sul neurone post sinaptico solitamente si viene a generare un IPSP.

Il glutammato e l’aspartato sono amminoacidi eccitatori e generano un EPSP.

Ammine-biogene ammine perché molecole caratterizzate da gruppo → amminico, biogene perché sintetizzate soprattutto da cellule n.