Fisiologia generale - Parte 5

Lezione n° 20 13/04/2021 mattina

La scorsa volta abbiamo iniziato a parlare di sistema neuroendocrino e abbiamo detto che è difficile poter parlare dei processi fisiologici che vengono mantenuti sotto controllo costante da parte dell’organismo, senza tener conto del fatto che queste funzioni sono controllate non soltanto per via nervosa, ma anche endocrina, che i due sistemi presentano una stretta collaborazione l’uno con l’altro, e abbiamo anche detto che a questi due sistemi si aggiunge il sistema immunitario, che partecipa anch’esso per il mantenimento dell’omeostasi del nostro organismo.

Quindi abbiamo iniziato a parlare di sistema neuroendocrino propriamente detto che è rappresentato dall’asse ipotalamo-ipofisi.

Un aspetto importante è rappresentato dal fatto che gli ormoni dell’ipotalamo possono essere utilizzati come farmaci. Questo perché possono essere sintetizzati e possono essere somministrati per ottenere diversi risultati. Alcuni possono essere utilizzati a scopo diagnostico, quindi per andare a verificare il corretto funzionamento di un particolare ormone; altri possono essere utilizzati a scopo terapeutico per andare ad integrare l’azione di quell’ormone nel caso in cui questo ormone non venga prodotto in quantità sufficiente o comunque non sia quello endogeno in grado di soddisfare le esigenze dell’organismo.

Per esempio, se andiamo a vedere l’ormone tireotropo, questo viene utilizzato a scopo diagnostico per andare a verificare se la tiroide funziona bene. Il fattore di rilascio delle gonadotropine, quindi il GnRH, può essere utilizzato sia a scopo diagnostico per andare a vedere se le gonadi stanno funzionando bene, sia a scopo terapeutico: gli agonisti di questo ormone possono ripristinare l’infertilità in alcuni pazienti che sono stati affetti da patologie del controllo centrale delle funzioni riproduttive oppure possono andare a indurre una castrazione chimica nei pazienti che presentano una forma grave di tumore prostatico.

Per quanto riguarda i fattori di inibizione delle gonadotropine, questi possono essere utilizzati come terapia ormonale nel caso della presenza di tumori ipofisari o del pancreas. Per quanto riguarda invece la vasopressina e l’ossitocina, questi possono essere utilizzati per creare dei farmaci che mimano l’azione della vasopressina e dell’ossitocina; in modo particolare vengono utilizzati a scopi terapeutici: la vasopressina può essere utilizzata nella terapia del diabete insipido.

Abbiamo detto la volta scorsa che la mancata produzione di vasopressina da parte dell’ipotalamo, ricordiamo che vasopressina e ossitocina sono ormoni ipotalamici che vengono solo secreti a livello della neuroipofisi, o l’incapacità da parte della neuroipofisi di liberare vasopressina può dare origine a questo tipo di diabete che abbiamo definito insipido; mentre l’ossitocina si può utilizzare nel campo dell’ostetricia, perché sappiamo che va ad essere rilasciata in seguito a stimolazione meccanica durante il parto e durante l’allattamento.

Quindi sicuramente gli ormoni ipotalamici possono essere un buon metodo, delle molecole importanti per lo sviluppo di farmaci a scopo terapeutico o a scopo diagnostico. Una cosa importante, per chiudere questa lezione, è il fatto che l’asse ipotalamo-ipofisi non è fine a se stesso. Perché abbiamo che, a parte la vasopressina e l’ossitocina che sono ormoni puramente ipotalamici, l’ipotalamo produce quelli che un tempo venivano chiamati fattori di rilascio, e che oggi sono riconosciuti come ormoni propriamente detti, vanno ad agire sulla porzione ghiandolare dell’ipofisi, che è in grado di produrre essa stessa degli ormoni.

Ormoni ipofisari e assi endocrini

Questi ormoni ipofisari sono definiti in generale degli ormoni trofici, perché a loro volta possono andare ad agire su un’altra ghiandola bersaglio. Quindi noi avremo diversi tipi di assi:

• Asse ipotalamo-ipofisi-fegato;
• Asse ipotalamo-ipofisi-tiroide;
• Asse ipotalamo-ipofisi-surrene;
• Asse ipotalamo-ipofisi-gonadi.

Quindi noi abbiamo che gli ormoni che vengono prodotti dall’adenoipofisi o ipofisi anteriore o ipofisi ghiandolare sono tutti sotto il controllo dell’ipotalamo e vanno ad agire su altre ghiandole.

Quindi, a parte uno che è la prolattina, di cui abbiamo detto che si conosce un fattore di inibizione, che è questo PIF, mentre si ritiene che la dopamina ipotalamica possa andare a stimolare la produzione di prolattina da parte dell’adenoipofisi, è l’unico ormone adenoipofisario che va ad agire direttamente su un organo o tessuto bersaglio. Gli altri invece presentano come bersaglio un’altra ghiandola endocrina.

Un altro caso particolare è rappresentato dall’ormone della crescita GH, perché fino a poco tempo fa veniva considerato alla stessa misura della prolattina, cioè un ormone che andava ad agire direttamente sugli organi bersaglio, senza avere come intermediario una ghiandola. Oggi si sa invece che l’ormone della crescita ha un’azione un po’ mista, perché può andare ad agire direttamente su tessuti bersaglio periferici, ma può andare anche ad agire su una struttura che è un organo molto complesso come il fegato, che tra le varie funzioni che svolge c’è anche quella di produrre degli ormoni.

Quindi che cosa abbiamo? Abbiamo l’asse ipotalamo-ipofisi-fegato; cosa succede? Succede che per quanto riguarda l’ormone adenoipofisario della crescita noi conosciamo sia un fattore di rilascio del GH, sia un fattore di inibizione del GH, che è fondamentalmente la somatostatina, che, oltre che a livello ipotalamico, troveremo anche in altri due distretti e che ha sempre un’azione inibitoria. In questo caso inibisce il rilascio di ormone della crescita da parte dell’adenoipofisi.

Poi abbiamo il fattore di rilascio della tireotropina, che va ad agire, a promuovere il rilascio della tireotropina da parte dell’adenoipofisi, che va ad agire sulla tiroide per produrre gli ormoni tiroidei. Poi abbiamo il fattore di rilascio della corticotropina, che porta al rilascio, da parte dell’adenoipofisi, dell’ormone adrenocorticotropo, che va ad agire sulla regione corticale del surrene, quindi sulla regione più esterna delle ghiandole surrenali, per andare a produrre i mineralcorticoidi, i glucocorticoidi e gli ormoni sessuali.

Poi abbiamo il fattore di rilascio delle gonadotropine, che va a dire all’adenoipofisi di produrre appunto le gonadotropine, che sono fondamentalmente due: l’ormone luteinizzante e l’ormone follicolo stimolante. Entrambi vanno ad agire sulle gonadi per la produzione degli ormoni sessuali. Quindi abbiamo come bersaglio finale degli ormoni dell’adenoipofisi delle ghiandole, tranne che nel caso della prolattina, e per alcuni versi nel caso dell’ormone della crescita GH.

Andiamo quindi ad iniziare a vedere gli assi, che dobbiamo vedere tutti. Cominciamo dall’asse ipotalamo-ipofisi-ormone della crescita GH.

Asse ipotalamo-ipofisi-GH

Per quanto riguarda questo asse possiamo dire che il GH ha fondamentalmente il compito di controllare la crescita corporea. Tuttavia non è l’unico ormone che interviene nel controllo della crescita corporea, perché ci sono altri ormoni che intervengono nel controllo della crescita corporea, e che sono praticamente gli ormoni che intervengono nel bilancio del calcio.

Perché nel bilancio del calcio? Perché il calcio è un costituente fondamentale delle ossa, e una delle cose che vengono controllate è appunto l’accrescimento dello scheletro, quindi è importante che ci sia una quantità sufficiente di calcio. Gli ormoni tiroidei sono degli ormoni un po’ particolari, non hanno un organo bersaglio in particolare, ma svolgono un ruolo molto importante nello stimolare tutti i processi metabolici, e quindi in questo caso noi abbiamo che gli ormoni tiroidei stimolano i processi metabolici che sono connessi appunto con il bilancio del calcio e con l’accrescimento del corpo.

E poi ovviamente ci sono gli ormoni sessuali, perché stimolano alcuni processi di crescita durante il periodo della pubertà, quando iniziano ad esserci in maniera rilevante e abbondante gli ormoni sessuali in circolo. Che cosa possiamo dire di questo ormone della crescita GH? Intanto è un ormone peptidico, che viene prodotto dalle cellule somatotrope dell’adenoipofisi. Essendo un ormone peptidico cosa vuol dire?

Vuol dire che seguirà la biosintesi degli ormoni peptidici. In dettaglio abbiamo che a livello del nucleo viene trascritta una porzione del genoma con la formazione di una molecola di RNA messaggero precursore. Da questa molecola precursore si vengono a formare le molecole RNA messaggero codificanti. In particolare ci sono due tipi di molecole di RNA messaggero codificanti, che sono quelle che andranno a codificare per il pre-pro-ormone del GH che presentano però pesi molecolari differenti, dimensioni differenti, 22 kDa o 20 kDa.

Questo RNA messaggero codificante viene catturato a livello del reticolo endoplasmatico e quindi abbiamo la traduzione, con la sintesi della proteina ormonale, sotto forma di pre-pro-ormone. Dal reticolo endoplasmatico rugoso il pre-pro-ormone si ottiene il pro-ormone; nell’apparato di Golgi questo pro-ormone va incontro ad un’altra serie di modificazioni, che portano alla formazione dell’ormone attivo, nella sua forma finale. Questo ormone, una volta che viene ottenuto, viene conservato all’interno di vescicole secretorie, e quando sarà necessaria la sua presenza in circolo quest’ormone verrà liberato.

Secrezione dell’ormone della crescita

Diciamo che la produzione dell’ormone della crescita è continua nell’arco di tutta la vita. Però abbiamo che ci sono delle variazioni che possono essere legate non soltanto al momento della giornata ma soprattutto al momento della vita di un individuo.

Per esempio noi possiamo vedere come i livelli dell’ormone della crescita aumentano esponenzialmente, quindi in maniera piuttosto abbondante dal momento della nascita fino diciamo al primo anno di vita; infatti si nota come nel primo anno di vita normalmente il peso di un neonato triplica e la sua altezza raddoppia. Questo proprio per effetto dell’azione ormonale da parte del GH.

Poi possiamo vedere che durante tutto il periodo dell’infanzia, quindi diciamo da 1 o 2 anni fino all’inizio della pubertà, i livelli di ormone della crescita rimangono comunque sempre molto elevati; ma la quantità maggiore si osserva durante il periodo della pubertà. Quindi diciamo che questo è il momento di massima secrezione dell’ormone della crescita da parte dell’adenoipofisi.

Finito il periodo della pubertà, i livelli di secrezione ormonale diminuiscono, ma comunque rimangono sempre non abbondanti ma comunque tangibili per tutto il periodo dell’età adulta. Per poi andare a diminuire notevolmente e rimanere pressoché basali durante il periodo della vecchiaia. Quindi noi abbiamo che dal momento della nascita i livelli dei GH vanno ad aumentare, per poi una volta raggiunta e superata la pubertà andare a diminuire notevolmente.

La secrezione dell’ormone della crescita viene anche definita pulsatile, perché si hanno delle variazioni della concentrazione plasmatica di questo ormone nell’arco della giornata caratterizzata da dei picchi; questi picchi si osservano ogni 1 o 2 ore. Quindi noi avremo un andamento sinusoidale nella produzione di ormone, ogni 1 o 2 ore un picco.

Tuttavia la secrezione dell’ormone GH viene anche definita circadiana, perché la sua secrezione ha un massimo ogni 24 ore, e quindi avremo un andamento sinusoidale, ogni 1 o 2 ore avremo un picco, ma ogni 24 h avremo un picco massimo, e poi ricomincia questa secrezione pulsatile, ma ogni 24 ore avremo questo picco massimo di produzione del GH.

Trasporto e specificità del GH

Come viene trasportato il GH? Allora il GH è un ormone peptidico, per cui se noi dovessimo tenere in considerazione quello che abbiamo detto la volta scorsa, per definizione l’ormone della crescita dovrebbe essere trasportato in forma libera. Tuttavia circa il 50% di questo ormone viene trasportato legato ad una proteina carrier, perché comunque, quando sono trasportati in forma libera questi ormoni possono anche essere facilmente attaccati dagli enzimi che li degradano, e allora che senso ha fare tutto lo sforzo di produrre l’ormone, se poi viene attaccato da un enzima e viene distrutto ancora prima che possa raggiungere il suo obiettivo.

Ecco che quindi una certa quantità viene trasportata legata ad un carrier. Una volta che ha agito viene metabolizzato soprattutto a livello del muscolo e della tiroide; una cosa caratteristica dell’ormone della crescita è che risulta essere specie-specifico. Vuol dire che l’ormone che viene estratto da una specie, scarsamente è attivo o addirittura non è per nulla efficace quando viene somministrato ad una specie diversa da quella di origine.

Per cui la terapia sostitutiva dell’ormone della crescita estraendolo da una specie per poterlo somministrare su un’altra specie, non può essere utilizzata, perché non è attivo o lo è molto molto poco.

Meccanismo di azione del GH

Una volta che raggiunge i suoi organi o tessuti bersaglio che cosa fa l’ormone della crescita GH? Quindi qual è il meccanismo di azione del GH? Il GH si lega ad un recettore che è costituito da due subunità; queste due subunità sono separate tra di loro; ciascuna di queste due subunità presenta un sito di legame per l’ormone della crescita.

Nel momento in cui due molecole di GH si legano alle due subunità, si ha la dimerizzazione del recettore, cioè si viene a formare quello che viene chiamato un omo-dimero, cioè un dimero costituito da due strutture uguali. A questo punto si attivano le porzioni interne del recettore, che sono caratterizzate da un’azione enzimatica, quindi sono delle chinasi citoplasmatiche.

La più importante sembra che preveda l’attivazione di quelle che sono chiamate Janus chinasi di tipo due. La circolazione di queste Janus chinasi porta alla fosforilazione tirosinica degli STAT. Che cosa sono STAT? Sono dei trasduttori del segnale e degli attivatori della trascrizione all’interno della cellula. Quindi che cosa fanno? Attivano i fattori di trascrizione che andranno a modulare l’espressione genica all’interno della cellula bersaglio.

Per cui abbiamo che il meccanismo d’azione del GH avviene attraverso un recettore-enzima, che presenta il sito di legame rivolto verso il liquido extracellulare e presenta invece la porzione catalitica rivolta verso il liquido intracellulare. Il risultato che si ottiene, pur essendo un ormone peptidico, abbiamo detto che di solito l’azione mediata dagli ormoni peptidici porta a modificare l’attività di proteine citoplasmatiche, che possono modificare il passaggio di sostanze attraverso la membrana, il metabolismo; ma tra le varie funzioni che potevano avere queste proteine, c’era quella di andare ad agire a livello di materiale genetico per andare a modulare l’espressione genica, ed ecco che l’ormone della crescita GH è un esempio di questo.

Quindi va a modulare l’espressione genica e vedremo poi qual è l’espressione, quali tipi di proteine vengono attivate, quali tipi di molecole vengono attivate.

Risposte all’azione del GH

Quali sono tutte le risposte che si ottengono in seguito all’azione del GH? L’ormone della crescita presenta come organi bersaglio il tessuto scheletrico e ha fondamentalmente il compito di aumentare, di promuovere la crescita lineare delle ossa. Quindi presenta un’azione trofica sul tessuto osseo.

Poi va ad agire sul metabolismo in generale. Che cosa fa sul metabolismo? Praticamente aumenta la quantità di glucosio in circolo, quindi aumentano i livelli di glucosio plasmatico; aumenta i livelli di acidi grassi liberi nel plasma; diminuisce invece i livelli di amminoacidi, e aumenta i livelli di glicogeno; in generale diciamo che diminuisce la degradazione delle proteine.

A livello del tessuto muscolare diminuisce la captazione di glucosio, ed ecco che quindi noi abbiamo che aumentano i livelli plasmatici di glucosio; aumenta la captazione degli amminoacidi in circolo, che vengono utilizzati per aumentare la sintesi proteica. Per cui in generale possiamo dire che l’ormone della crescita porta ad aumentare la massa magra.

Per quanto riguarda il tessuto adiposo che cosa fa? Anche qui diminuisce la captazione del glucosio, che quindi aumenta, si aggiunge, contribuisce ad aumentare i livelli di glucosio plasmatico, e aumenta la lipolisi. Cosa significa? Significa che fa sì che vengano liberati acidi grassi, e quindi infatti si vede che a livello metabolico abbiamo un aumento degli acidi grassi liberi nel circolo.

Questo significa che aumentando la lipolisi diminuisce l’adiposità, per cui va a diminuire la massa grassa. Tanto è vero che in questo caso, siccome gli acidi grassi liberi in condizioni particolari, in base al momento funzionale dell’organismo, possono essere utilizzati anche come fonte energetica, perché possono essere trasformati in corpi chetonici, ecco che il GH presenta un’importante azione chetogena.

Questi due aspetti insieme, dell’azione sul muscolo scheletrico dell’azione sul tessuto adiposo, ci danno ragione del fatto che si osserva, soprattutto durante la pubertà, e questo si verifica principalmente nei bambini di sesso maschile piuttosto che nelle bambine, che cosa succede? Succede che i bambini che normalmente tendono ad essere “paffutelli” quando sono appunto bambini, nel momento in cui entrano nella fase della pubertà, e quindi quando abbiamo un picco di produzione del GH, succede che improvvisamente questi bambini diventano alti e magri.

Quindi dall’essere un po’ cicciottelli e paffutelli e magari anche un po’ bassottini improvvisamente diventano alti e magri. Ovviamente bisogna tener conto di quelli che possono essere i limiti genetici, non è che tutti diventano alti e